Spionage, misdaad en politiek komen samen in het Mexico-Stad van vandaag. Een briljante maar zelfdestructieve CIA-agent, zijn jonge en ambitieuze Mexicaans-Amerikaanse leerling en de inspirerende maar geheimzinnige burgemeester van Mexico-Stad zoeken allemaal naar macht terwijl 's werelds moordlustigste drugskartel de stad binnenvalt.

Wayne werkt samen met het Mexicaans-Amerikaanse 'Fusion Center' om de sicarios te vinden die verantwoordelijk zijn voor het recentelijke bloedbad. Isa negeert bevelen om in de ambassade te blijven en volgt een tip over het Guerrero-kartel op. En Lalo riskeert zijn carrière terwijl hij met de Mexicaanse president strijdt om de controle over het narco-onderzoek.

Isa werft haar eerste 'informant', een bron die banden heeft met het kartel, maar daarbij overschrijdt ze ethische grenzen. Een bezoeker uit Waynes verleden brengt gewelddadige herinneringen met zich mee. Lalo zet de relatie met zijn vrouw op het spel om te werken aan een zaak waarbij kinderen van rijke ouders worden beschuldigd van verkrachting. Bautista's plannen voor de stad worden duidelijk.

Wayne, Isa en Pamela ondernemen een gevaarlijke missie waarbij ze een corrupte bankier infiltreren die hen naar het Guererro-kartel zou kunnen leiden. Lalo en Isa worden hechter tijdens het werken aan een tentoonstelling, maar hun oude conflicten bedreigen hun vriendschap. En Bautista's sicarios voeren een mysterieuze operatie uit die gruwelijke gevolgen voor de stad heeft.

Wayne, Isa en Romero werken hard om de gijzelaars te redden. Lalo en zijn politiemacht doen hetzelfde, maar Lalo heeft zijn eigen agenda. Bautista voert een mysterieus plan uit met zijn sicarios. En Wayne en Isa komen achter de vreselijke reden voor Bautista's invasie van de stad.

Lalo is onder de indruk van de gebeurtenissen uit de laatste aflevering. Hij neemt Isa mee naar het landhuis van zijn familie buiten de stad, waar Isa een groot geheim van Lalo te weten komt. Ondertussen ontdekt Wayne Bautista's zwakte. Deze kennis gebruikt hij om een val te zetten voor de narco. Bautista werkt echter ook aan zijn eigen val.

Isa breekt door het recente bloedvergieten met Wayne. Ze vertoont riskant gedrag, zowel op professioneel als op persoonlijk gebied. Wayne bezoekt iemand uit zijn verleden. Via een flashback ontdekken we de oorzaak van zijn haat voor Bautista. Bautista gaat op een fysieke en spirituele reis in de bergen van Guerrero. Hij maakt een keuze die vreselijk gevolgen zal hebben voor Lalo en heel Mexico.

Waynes onofficiële operaties hebben gevolgen wanneer Isa's verloofde een aanwijzing opvolgt waardoor zowel Wayne als Isa in de gevangenis kunnen belanden. Isa moet een informant verzinnen om Waynes wangedrag te verhullen. Ondertussen bedreigt Bautista Wayne, maar mysterieus genoeg laat hij hem leven. Veronica beseft de waarheid over haar huwelijk. En Lalo maakt zijn handen nog vuiler dan voorheen.

Lalo gaat de confrontatie met het Guerrero-kartel aan. Dit heeft fatale gevolgen. Door een riskant schietgebedje van Wayne komen Isa en hij in een bloedig conflict met de Noordelijke Federatie terecht. En Isa en Lalo beseffen iets over hun relatie.

In de nasleep van de vorige aflevering beseffen Wayne, Isa, Veronica en Lalo zich allemaal iets over hun leven en relaties. Aan het einde van het seizoen zijn de voormalige bondgenootschappen verbroken en worden er nieuwe gesloten. En onze hoofdpersonen moeten zich voorbereiden op oorlog met nieuwe gevechtslinies.