New York 1958 - Midge Maisels liv går som på räls med man, barn och lyxiga middagar i deras lägenhet på Upper West Side. Men när hennes liv tar en oväntad vändning får hon upp ögonen för ståuppkomedi. Att gå från hemmafru till ståuppkomiker är ett galet val för alla utom för henne. Marvelous Mrs. Maisel är skapad och regisserad av Amy Sherman-Palladio (Gilmore Girls).

Midge liv är upp-och-ner efter att Joel lämnat henne. Midge och Joels föräldrar gör allt för att hålla ihop familjen. Susie övertalar Midge att återvända till scenen och hitta sin egen röst.

Efter ytterligare en arrestering har Midge hamnat i trubbel med lagen, och tvingas förlita sig på att Susie vet vad hon gör. Abe kommer till Moishe med ett intressant förslag. Lenny Bruce ger okonventionell inspiration åt Midges nummer.

Midge glider längre och längre ifrån sitt en gång så perfekta liv. Susie tar med Midge runt New Yorks komediklubbar. Rose är en smula skadeglad över Midges nya boendesituation.

Midge börjar på ett nytt jobb och får en hel del vänner på kuppen. Susie fortsätter att försöka få Midges karriär att gå uppåt, men åker på en del bakslag. Både Midge och Joel får uppleva baksidan av sina nya livvstilar.

Midge hittar en annan sorts publik att uppträda för, till Susies förtret. Abe får ett jobberbjudande han drömt om länge. Familjen Weissman samlas för en middag. Susie visar äntligen prov på sina färdigheter som manager.

Med Susies hjälp finslipar Midge sitt nummer på Gaslight. Abe överraskar familjen med en middagsgäst som får Rose att gå i taket. Joel jobbar mot en befordran och kommer på en ny strategi åt företaget. Midge hamnar i blåsväder efter ett möte med en välkänd komiker.

I säsongsfinalen får Midge och Susie erfara konsekvenserna av Midges nedgörande av en välkänd komiker. Då stämningen fortfarande är spänd hemma hos Weissmans, bestämmer sig Rose för några stora förändringar. Midge och Joel återförenas för Ethans födelsedagskalas.