Comedian Tig Notaro writes and stars in this semi-autobiographical dark comedy. One Mississippi follows Tig as she returns to her childhood home to deal with the unexpected death of her beloved mother. Struggling with her own health and relationship challenges, she decides to reconnect with her roots to heal and move forward.

Tig Notaro lebt als Radiomoderatorin in LA. Als sie in ihre Heimatstadt Bay St. Lucille, Mississippi, zurückkehrt, um am Krankenbett ihrer Mutter Caroline zu stehen, versucht sie sich ihren eigenen Dämonen zu stellen und die Verbindung zu ihrem Bruder Remy und ihrem Stiefvater Bill wiederaufzubauen, denen beiden das emotionale Rüstzeug fehlt, um mit dem Familientrauma umzugehen.

Tig tut sich schwer, den Tod ihrer Mutter zu akzeptieren, und Carolines Habseligkeiten loszulassen. Weil sie noch nicht bereit ist zurück nach LA zu fahren, versucht Tig von Mississippi aus die Kontrolle über ihre Radiosendung zu behalten. Als Bill erkennt, dass Tig die Zerbrechlichkeit ihres eigenen Lebens nicht wahrnimmt, drängt er sie dazu, eine eigentümliche Heilmethode zu versuchen.

Bills Katze Bonkerz ist verschwunden, und er gibt Tig die Schuld daran. Als Tig die Nachbarschaft durchsucht, fördert sie ein Geheimnis aus Carolines Vergangenheit zu Tage, während sich Remy eine romantische Chance bietet, die vielleicht außerhalb seiner Liga spielt. Bei einem Lokalsender, wo sie ihre Sendung aufzeichnen kann, lernt Tig Kate kennen.

Tig bereitet ihre Rückkehr nach Los Angeles vor. Bevor sie aufbricht, lässt sie sich breitschlagen, ihre Mutter als Mardi Gras Königin bei der Bay St. Lucille Parade zu ersetzen. Remy und Bill haben bei ihrer jeweiligen Suche nach Romanzen bzw. Katzen wenig Glück. Tig lernt Jessie kennen, eine Nachrichtenreporterin, die sie dazu bringt, noch ein wenig länger in der Stadt zu bleiben.

Tig und Jessie erforschen die Grenzen des In-den-Tag-hinein-Lebens. Um eine bessere Beziehung aufzubauen, bemüht sich Bill, ein Familienessen mit Tig und Remy zu organisieren. Remy nähert sich unbeholfen einem weiblichen Mitglied seines Bürgerkriegs-Clubs. Tig und Bill setzen sich endlich mit den schmerzhaften Ereignissen in der Vergangenheit auseinander.

Tig kehrt nach Los Angeles zurück und stellt fest, dass das Leben ohne sie weitergegangen ist. Begegnungen mit Freunden, einer Ex-Freundin und Arbeitskollegen führen sie alle zu einer Weggabelung, an der sie eine lebensverändernde Entscheidung treffen muss.