Als ein Flugzeug voller toter Passagiere an Bord in New York City landet, werden Dr. Ephraim Goodweather, Leiter der mobilen Einsatztruppe der Seuchenbekämpfungsbehörde, und sein Team entsandt, um den Fall zu untersuchen.

Die vier Überlebenden entwickeln seltsame Symptome, aber Ephs und Noras Versuch, sie unter Quarantäne zu stellen, wird vereitelt, als eine Desinformationskampagne beginnt. Währenddessen bekommt Setrakian im Gefängnis überraschend Besuch von einem alten - sehr alten - Bekannten.

Eph und Nora kämpfen um das Leben von Flugkapitän Redfern, bevor sie Zeugen der schrecklichen Wirkung des Virus werden. Ein Anstieg von Rattenangriffen lässt Fet ahnen, dass tief unter der Stadt unerklärliche Dinge vor sich gehen.

Eine geheime Autopsie demonstriert den bizarren Werdegang des mysteriösen Virus, was Jim dazu bringt, etwas zu gestehen. Eph und Nora suchen eilig nach dem Vater des jüngsten Opfers der Flugzeugtragödie, aber jemand anderes kommt ihnen zuvor.

Da Nora weg ist, schließt sich Eph Setrakians Suche nach Beweisen an, um eine stadtweite Quarantäne zu gewährleisten. Fet trifft auf das Unerwartete in den U-Bahn-Tunneln und ein medizinischer Notfall bringt Palmers Pläne in Gefahr.

Nachdem er Kelly gewarnt hat, die Stadt gemeinsam mit Zack zu verlassen, bevor sich die Seuche weiter ausbreitet, wird Eph vom FBI verhaftet.

Setrakian, Eph und Nora hecken einen Plan aus, um den Meister zur Strecke zu bringen. Jim soll dafür als Beute herhalten. Eichhorsts und Setrakians Vergangenheit werden enthüllt. In Luss' Heim hat Neeva Schwierigkeiten, die Kinder zu beschützen...

Als er die Wirksamkeit von ultravioletten Lichts gegen die Strigoi aufdeckt, gewinnt Setrakian unerwartet einen neuen Anhänger.

Eph eilt seiner Familie zur Hilfe und erfährt, dass Kelly vermisst wird. Dutch gesteht ihre Rolle in Palmers Plan, und Gus muss eine schwere Entscheidung bezüglich Felix treffen.

Eph untersucht Kellys Verschwinden und kann das, was er herausfindet, kaum ertragen. Dutch schmiedet einen Plan, es Palmer heimzuzahlen, und Fitzwilliam kommt zu einem überraschenden Entschluss.

Setrakian leitet Eph, Fet und Nora bei der Jagd nach dem Versteck des Meisters an. Zack bleibt mit Mariela im Pfandhaus und setzt seine Sicherheit für Mariela aufs Spiel.

Dutch kehrt zurück und hat einen Plan, wie Ephs Warnung vor der Seuche ausgestrahlt werden kann. Erst müssen sie jedoch einer neuen Bedrohung die Stirn bieten, als Eichhorst selbst einen Angriff auf das Pfandleihhaus startet.

Eph und Fet sammeln Informationen für einen Großangriff, bei dem, wie Setrakian ihnen versichert, der Meister endgültig getötet werden wird. Gus geht ein Bündnis mit einer ominösen neuen Gruppe ein, die den Ausgang des Kampfes entscheidend beeinflussen könnte.