The Big C

Cathy, der plages af drømme om sin afdøde nabo, Marlene, bliver ked af det, da hun finder ud af, at grunden til, at dr. Todd stopper hendes kemoterapi, er, fordi den ikke virker. Selvom Todd vil vente, til hun er kommet til kræfter for at give det et nyt forsøg, opsøger Cathy en anden læge, som har haft succes med at behandle kræftpatienter i stadie IV.

Tilbage på skolen efter sin kemobehandling, bliver Cathy forlegen over den sympati, hendes elever møder hende med. Men Andrea siger, at hun er glad for, at hun er tilbage, og at for hendes vedkommende er der ikke noget, der er forandret. Da Cathy har fortalt Paul om sin mærkelig tilbagevending, tager hun af sted til sin længe ventede samtale med dr. Atticus Sherman, hvor hun møder Nadine.

Paul (Oliver Platt) finder det meget akavet, da Cathy (Laura Linney) mister al interesse for sex, og derefter tilbyder Andrea (Gabourey Sidibe) husly indtil hun er blevet student. Adam (Gabriel Basso) slås med sin egen spirende seksualitet, og Rebecca (Cynthia Nixon) døjer med Seans (John B. Hickey) pludseligt opståede libido.

Da det kliniske forsøg skal til at gå i gang plages Cathy (Laura Linney) af det ene problem efter det andet. Sean (John B. Hickey) er bange for, at hans hus bliver hjemsøgt af dets tidligere ejer, Marlene.

Cathy (Laura Linney) bliver fortrolig med en anden patient, der deltager i det kliniske forsøg (gæsteoptræden af Hugh Dancy), og hun er bekymret over Pauls (Oliver Platt) bestræbelser på at finde et nyt job. Adam (Gabriel Basso) kommer ud, hvor han ikke kan bunde i et forsøg på at lette sine seksuelle frustrationer og henvender sig til sin morbror Sean (John B. Hickey) for at få hjælp.

Under træningen i gymnasiets swimmingpool fortæller en af holdkammeraterne, Greta Johnson, Cathy, at skolens svømmehold, som har vundet landsturneringen to gange, måske bliver nødt til at aflyse den kommende sæson, da træneren har fået nyt job. Cathy, der er gammel elitesvømmer fra studietiden, beslutter sig for at hjælpe, siger til rektor, at hun overtager posten og ikke vil finde sig i et nej.

Da Cathy (Laura Linney) får at vide, at hendes blodtryk er for højt, vender hun sig mod sin nye "cancer-ven" Lee (gæstestjernen Hugh Dancy), for at få råd. Mens Paul (Oliver Platt) er skeptisk omkring Lees og Cathys forhold, har Andrea (Gabourey Sidibe) og Myk (gæstestjernen Boyd Holbrook) et første, nervøst stævnemøde.

Da Cathy (Laura Linney) oplever tegn på, at hendes kemoterapi virker, planlægger hun en stor thanksgivingmiddag for at fejre det. Men da hendes egne gode udsigter truer med at sætte hendes ven Lees (gæstestjernen Hugh Dancy) dårlige behandlingsresultater i relief, ender det skæbnesvangre festmåltid i tragedie.

Mens Rebecca (gæstestjernen Cynthia Nixon) sørger over sin spontane abort, får en misvisende begravelsesannonce Cathy (Laura Linney) til at tænke over sin egen forestående død. Andrea (Gabourey Sidibe) prøver at finde rette tid og sted at have sex med Myk, og Adams (Gabriel Basso) forsøg på at håndtere sin mors kræftsygdom lægger kimen til et usædvanligt venskab.

Cathy (Laura Linney) forsøger at klinke skårene med Lee (gæstestjernen Hugh Dancy) efter deres skænderi ved thanksgivingmiddagen, og Sean (John B. Hickey) prøver at komme sig over tabet af sin kæreste og deres ufødte barn. Adam (Gabriel Basso) opdager en foruroligende hemmelighed, da han tager med Poppy (gæstestjernen Parker Posey) til gammel elevfest på hendes gymnasie.

Cathys (Laura Linney) søgning efter sin forsvunde bror sender hende og Adam (Gabriel Basso) ud i gaderne. Kravet om en natlig statusopgørelse på arbejdet tvinger Paul (Oliver Platt) til at tage ekstreme midler i brug. Myks forsøg på at bringe forholdet videre er tæt på at skræmme Andrea (Gabourey Sidibe) væk igen. Cathy sætter alle sejl til for at finde alternativ behandling til Lee (Hugh Dancy).

Aftenen før de skal af sted på familieferie til Italien, tager Cathy (Laura Linney) i hast hen for at være hos sin døende ven (gæstestjernen Hugh Dancy). Hun bliver nødt til at træffe nogle svære valg mellem sin ven og sin familie. Samtidigt afslører Myks kriminelle aktiviteter den virkelige årsag til hans planer om at gifte sig med Andrea (Gabourey Sidibe).

Cathy er lykkelig over, at Sean er tilbage efter at være stukket af i to uger med et omrejsende cirkus, og Paul forsøger at dække over, at den virkelige årsag til, at han har sagt sit job op, er, at truslen om en forestående narkotikastikprøve ville afsløre hans kokainmisbrug.