Casshern despierta en un mundo desolado y oxidado, luchando por sobrevivir en un futuro desconocido. Continúa avanzando hasta encontrarse con una enigmática mujer llamada Lyuze.

Casshern se topa con una pareja de robots que conviven con su perro Friender. Pronto descubre que forman parte de una comunidad de robots que buscan vivir en paz hasta su muerte.

Casshern se topa con Akos, un hombre que lo invita a unirse a su viaje. Después, Casshern se reencuentra con Friender, el cual busca vengarse por la muerte de sus dueños.

Sophita, hermosa y temida por los robots que buscan prolongar sus vidas deterioradas, encuentra en la lucha su razón de ser. Su encuentro con Casshern será único, ya que sus habilidades únicas lo convierten en el rival digno que siempre ha deseado.

Lyuze explica por qué odia a Casshern, y él le brinda la oportunidad de vengarse. Cuando unos robots atacan a Ringo y Ohji, Casshern los protege sin dudar. Antes de que alguien pueda reaccionar, una persona desconocida aparece frente a ellos.

Dio, un cíborg parecido a Casshern, revela que fueron máquinas asesinas bajo el mando de Braiking Boss. Se enfrentan, pero Lyuze interviene, hiriendo a Dio y exigiendo que Casshern sobreviva hasta recordar sus pecados.

Casshern llega a una fábrica en ruinas con una torre inacabada y conoce a Lizabel, una antigua obrera robot que usa otros robots como piezas para su torre.

Casshern escolta a una cantante robot llamada Janice, quien desea viajar a una ciudad en decadencia conocida para cantar y llevar esperanza a los refugiados robot.

Al intentar ayudar, Casshern cae y se encuentra en un cementerio de robots. Una joven de buen corazón llamada Nico lo cuida mientras se recupera, y durante su recuperación, Casshern escucha rumores de que Luna podría estar viva.

Dio interrumpe su misión de reunir un ejército de robots y crear una utopía cuando aparece Dune, un poderoso guerrero que solía ser el guardaespaldas de Luna.

Después de ser atacado por robots, Friender intenta rescatar a Casshern de entre los escombros. Al no lograrlo, busca ayuda de un grupo de robots y humanos, pero la situación se vuelve violenta.

Al llegar a una nueva ciudad, Casshern conoce a Margo, un robot obsoleto que se considera un artista. Sin embargo, el líder de la ciudad no está contento con el comportamiento optimista de Margo y cree que su presencia corrompe a los demás.

Casshern, Friender y Lyuze siguen a un grupo de robots que buscan a Luna para su supuesta salvación. Mientras Ringo se une y buscan refugio, Casshern se topa con Braiking Boss.

El esfuerzo de Ringo por reconfortar a Casshern la conduce a una trampa. Ahora, Casshern debe enfrentar a Dio para que Ringo y Ohji escapen.

Dune, tras ser derrotado por Dio, se esfuerza por moverse a través de un paisaje cristalizado. En su camino, se encuentra con Casshern, Friender y Lyuze, lo que desencadena un enfrentamiento con Casshern.

En un raro instante de tranquilidad, Casshern presiona a Ohji para que le revele la historia detrás de Ringo. Mientras tanto, Dio y Leda se encuentran con Vulcan y Mars, robots que en su momento fueron los más poderosos de su clase.

Casshern y los demás se encuentran con un trío de niños robots. Sin embargo, cuando Leda ataca a los niños al ver los tanques de vidrio donde supuestamente nació Luna, Casshern interviene para enfrentarla.

Lyuze cuestiona su deseo de venganza al descubrir que se ha enamorado de Casshern. Opta por compartir sus objetivos y acompañarlo mientras viva.

En su viaje, Casshern y Lyuze son atacados por dos robots, Castor y Helene. Este enfrentamiento preocupa a Lyuze, ya que nota señales de deterioro en su cuerpo, indicando que su tiempo se agota.

Casshern, Lyuze y Ringo llegan al castillo de Luna, donde encuentran numerosos robots buscando salvación. Dune también está allí, pero Luna se niega a curarlo.

Luna revela que su sangre puede conceder la inmortalidad, pero su perspectiva sobre la muerte es sombría. Ohji más tarde aclara que la Luna actual difiere de la Luna del pasado.

Dio captura a Casshern y lo lleva al castillo de Luna. Leda desea que Luna cure a Dio, pero él se niega. Mientras tanto, Braiking Boss es seguido por robots y Leda recibe la curación de Luna, pero sigue deteriorándose.

Casshern y Dio siguen su épica batalla final, aceptando que luchar es su único propósito en esta trágica existencia. Mientras tanto, Braiking Boss llega para aceptar la oferta de Luna de ser el rey en el mundo eterno.

Casshern, Lyuze, Ringo y Ohji disfrutan de la paz lejos de Luna, pero saben que su fin se acerca. Impulsado por el dolor, Casshern confronta a Braiking Boss y advierte a Luna que regresará si aquellos salvados olvidan el significado de la muerte.