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Na estreia da temporada, Abby, Pratt e Morris tentam trabalhar seguindo os novos procedimentos rígidos de Moretti. Enquanto o hospital recebe pessoas feridas durante uma manifestação, Gates tenta descobrir o que aconteceu com Neela.

Moretti continua a estabelecer novas medidas no pronto-socorro, despertando a ira de vários médicos. Após um acidente de carro, uma professora e um aluno vão parar no hospital.

Um lutador adolescente chega ao pronto-socorro com uma severa crise de vômito. Gates tenta ajudar uma criança com uma doença degenerativa na UTI. Abby e Morris fazem de tudo para salvar dois policiais voluntários.

O hospital se transforma em salão por um dia quando a mãe de um ex-paciente oferece tratamentos de beleza de graça. O filho de Abby é levado ao pronto-socorro depois de sofrer uma grave queda brincando no parquinho.

Moretti decide que Gates está preparado para retornar ao pronto-socorro. Neela precisa descobrir a melhor maneira de mentorar seu novo e talentoso residente.

Quando Moretti traz uma nova plantonista para ajudar no pronto-socorro, Morris e Pratt podem se dedicar intensamente aos estudos para os exames do Conselho de Medicina. Sam e Abby tratam de uma paciente com sintomas vagos.

Morris compra um carro elétrico. Abby e Pratt não conseguem chegar a um acordo sobre o diagnóstico de um bebê. Enquanto o marido continua na Croácia, Abby acaba sucumbindo a velhos hábitos.

Gates e Julia estão curtindo a relação, mas o clima de romance é interrompido após um telefonema preocupante. O comportamento de Abby continua errático. Harold vira o herói do dia ao enfrentar uma situação difícil.

Quando o irmão de Kovac chega da Croácia para visitá-lo, Abby se sente sobrando dentro da própria casa. Gates sente o peso da paternidade quando Sarah decide dormir na casa dele com as amigas.

No 300º episódio, Kovac, Abby e o pequeno Joe planejam uma viagem à Croácia após o falecimento repentino do pai de Kovac. No pronto-socorro, um marido fica em choque ao reencontrar alguém do passado.

Sam atende uma mulher com o tornozelo gravemente lesionado e fica surpresa ao descobrir o quanto tem em comum com ela. Jeanie Boulet chega às pressas ao pronto-socorro depois que seu filho sofre uma queda durante a aula de educação física.

Abby recebe alta da reabilitação e é avaliada pela junta médica do hospital. Entre as vítimas de um incêndio que chegam ao pronto-socorro, Lockhart desconfia que uma garotinha esteja sofrendo de uma doença degenerativa na visão.

Bettina tenta dar um passo adiante em sua relação com Pratt, o que o deixa assustado. Um médico prisional chega ao pronto-socorro depois de tentar salvar um garoto que se afogava em um lago congelado.

Pratt e o novo plantonista iniciam a relação profissional com o pé esquerdo. Abby considera contar a Kovac (Goran Visnjic) a verdade sobre seu caso amoroso. Sam descobre que Gates e Julia terminaram a relação.

Neela toma uma decisão rápida a respeito de uma paciente com um problema na aorta (atriz convidada Aida Turturro — Família Soprano). Gates envia flores a Sam.

Neela fica chateada ao descobrir que a cirurgia de Sheryl Hawkins (Aida Turtorro) resultou em uma infecção. Kovac (Goran Visnjic) tem dificuldades de perdoar Abby.

Pratt luta pelo seu relacionamento com Bettina (atriz convidada Gina Ravera). Neela descobre que seus pacientes são criminosos quando um deles saca uma arma (Josh Stewart).

Morris conversa com uma psicóloga após o incidente traumático no pronto-socorro. Sheryl Hawkins (Aida Turturro) precisa de uma quarta cirurgia, o que deixa Neela muito frustrada. Abby recebe uma nova proposta de emprego.

Em um final de temporada explosivo, um paciente misterioso (o ator convidado Steve Buscemi — Fargo, O Grande Lebowski e Família Soprano), com visitantes ainda mais misteriosos, chegam ao pronto-socorro.