Na początku 12 sezonu drużyna CSI wciąż regeneruje siły po zakończeniu sprawy Nate’a Haskella. Śledczy muszą rozwinąć nowe relacje z różnymi ludźmi, prowadząc dochodzenia w morderstwach. Jednym z nich jest zabójstwo w tramwaju w Las Vegas, innym zaś zagadkowa sytuacja, gdzie wielu pozornie niespokrewnionych ze sobą podejrzanych po kolei przyznaje się do zamordowania rodziny.