Anden sæsons handling begynder samme aften, som første sæson sluttede, og Elena kommer hjem til et mareridt. Damon er den første, som indser, at Katherine er vendt tilbage.

Da en forvirret Caroline forlader hospitalet og slutter sig til sine venner ved Mystic Falls' karneval, vil Damon gribe ind, men Stefan og Elena forsvarer Caroline.

Elena, Damon og Alaric tager til Duke University for at undersøge Isobels forskning i håb om at finde ledetråde om Lockwood-familien. Stefan møder en ny fare.

Stefan tager drastiske midler i brug for at finde den virkelige årsag til Katherines tilbagevenden til Mystic Falls og chokeres, da hun afslører nye hemmeligheder om de faktiske begivenheder i 1864. Damon prøver en ny taktik for at løse sine problemer med Mason.

Tyler får mere at vide om Lockwood-familiens forbandelse af Mason (TAYLOR KINNEY), og sherif Lockwood (MARGUERITE MacINTYRE) får ckokerende nyt.

Trods Elenas bestræbelser på at holde Jeremy i sikkerhed tilbyder han at hjælpe Damon og Alaric med at håndtere Katherine. Sherif Forbes (tilbagevendende gæstemedvirkende MARGUERITE MacINTYRE) og Caroline oplever sjældne kvalitetsøjeblikke som mor og datter. Bonnie finder ved et tilfælde nye oplysninger om Mason (tilbagevendende gæstemedvirkende TAYLOR KINNEY), som hun fortæller til Stefan.

Stefan og Damon lægger en ny plan vedrørende Katherine og Lockwoods maskeradebal. Katherine får en gammel ven, Lucy (gæstemedvirkende NATASHIS WILLIAMS – "Romeo!", "She Spies"), til at ledsage hende til ballet. Bonnie, Jeremy og Alaric gør alt, hvad de kan for at hjælpe Stefan og Damon, men Katherine har en overraskelse i baghånden, som ingen kunne have forudset.

Stefan og Damon kommer Elena til hjælp og finder i den forbindelse overraskende nyt. Jeremy hjælper Bonnie, efter at hun har nedkaldt en udmattende forbandelse.

Elena sætter sig selv i en farlig position in sin søgen efter sandheden om Katherines fortid. Jeremy og Bonnie møder en ny studerende (BRYTON JAMES) med en overraskende slægtshistorie.

Jeremys uansvarlige forsøg på at hjælpe Bonnie med at få fat på månestenen bringer ham i en livstruede situation og tvinger Stefan til at udsætte sig selv for fare. Bonnie og Luka (BRYTON JAMES) kommer tættere på hinanden.

Som fuldmånen nærmer sig, hjælper Caroline Tyler med at forberede sig på forvandlingen. Damon og Alaric bliver mistænksomme, da en fremmed, Jules (MICHAELA McMANUS), dukker op på udkig efter Mason.

Mens Damon forsøger at få sandheden ud af Jules (MICHAELA McMANUS), beder han Elena holde øje med Rose (LAUREN COHAN), og det udvikler sig uventet farligt.

Jonathan Gilberts (DAVID ANDERS) mystiske tilbagevenden til Mystic Falls er en ubehagelig overraskelse for Elena, Jenna og Damon. Stefan gør sit bedste for at række hånden ud mod en forvirret Tyler.

Stefan og Elena forsøger at tage på en romantisk weekend, men de er ikke klar over, at nogen har fulgt efter dem. Damon deltager i et teselskab ved Det Historiske Selskab for at snakke med Elijah (DANIEL GILLIES).

Stefan fortæller Elena om sin mørkeste tid. I et forsøg på at fange Elijah (DANIEL GILLIES) på det forkerte ben arrangerer Damon en middag for ham sammen med Jenna, Alaric og Andie (DAWN OLIVIERI).

Stefan og Bonnie prøver at overbevise Jonas (RANDY GOODWIN) og Luka (BRYTON JAMES) om, at de alle bør samarbejde, men Jonas’manglende tillid fører til et voldeligt sammenstød.

Elena og Alaric langer ud efter John (DAVID ANDERS), da Isobels (MIA KIRSHNER) uventede ankomst gør Jenna dybt ulykkelig. Stefan og Damon opdager, at de har et nyt hemmeligt våben.

Elena modtager foruroligende beskeder fra Klaus. I forventningen om at han vil dukke op til 1960’er-festen, tager Damon og Alaric med som anstandsdamer, men Klaus spiller et indviklet spil.

Klaus (JOSEPH MORGAN) afsløres, og Elena får chokerende nyt om hans motiver. Og flashbacks til 1491 afslører Katherines første møde med Elijah (DAVID GILLIES) og Klaus.

Damon er villig til at gå meget langt for at forhindre, at Elena bliver offer for Klaus’ (JOSPEH MORGAN) plan om at bryde forbandelsen, og det bringer ham på kant med Stefan.

Som fuldmånen nærmer sig, gør Elena sig klar til, hvad Klaus (JOSEPH MORGAN) end måtte have af planer, og Tyler står over for sin anden forvandling. De skræmmende begivenheder kommer ud af kontrol.

I sæsonafslutningen hænger mere end ét liv i en tynd tråd, da konsekvenserne af ofringsritualet udspiller sig og ender frygteligt.