Comedian Tig Notaro writes and stars in this semi-autobiographical dark comedy. One Mississippi follows Tig as she returns to her childhood home to deal with the unexpected death of her beloved mother. Struggling with her own health and relationship challenges, she decides to reconnect with her roots to heal and move forward.

Tig Notaro, presentatrice di un programma radiofonico in onda da Los Angeles, torna nella sua città natale di Bay St. Lucille in Mississippi per assistere la madre Caroline, gravemente malata. Sofferente per i suoi recenti problemi di salute, Tig cerca di riavvicinarsi al fratello Remy e al patrigno Bill, entrambi incapaci di affrontare il loro dramma familiare.

Tig non riesce a rassegnarsi facilmente alla morte della madre e non sa disfarsi degli oggetti personali di Caroline. Non potendo ripartire, cerca di gestire il programma radiofonico dal Mississippi. Vedendo che Tig non è capace di accettare la fragilità della vita umana, in particolar modo la propria, Bill la spinge a sperimentare una procedura medica sconcertante ma stranamente comica.

La gatta di Bill scappa e lui incolpa Tig di averla fatta uscire. Mick organizza le ricerche e Tig scopre un segreto del passato di Caroline, mentre Remy fa un incontro romantico. Trovato uno studio dove poter registrare il programma a distanza, Tig fa amicizia con Kate, la direttrice anticonformista dello studio radiofonico.

Finalmente Tig si prepara a tornare a Los Angeles. Prima della partenza prende il posto di sua madre come reginetta del Martedì Grasso. Remy e Bill sono frustrati nella ricerca dell'amore e della gatta. Tig cerca Kate alla parata e invece incontra Jessie, una giornalista di cronaca che le fa desiderare di restare in città ancora un po'.

Tig e Jessie esplorano i limiti del vivere l'attimo fuggente. Nel tentativo di stabilire un rapporto, Bill prova a organizzare una cena in famiglia con Tig e Remy. Remy fa goffamente la corte a una donna del suo club di rappresentazione della Guerra Civile. Tig e Bill finalmente chiariscono eventi dolorosi del passato.

Tig ritorna a Los Angeles e scopre che la vita è andata avanti senza di lei. Incontri con amici, una ex fidanzata e colleghi la portano a un bivio e ora sente di dover prendere una decisione che le cambierà la vita.