बेस्ट फ़्रेंड्स डेबी क्लेबर्न और जूडिथ बर्टन की दुनिया तब पूरी तरह उलट-पुलट हो जाती है जब डेबी को पता चलता है कि जूडिथ कोई फ़ॉरेंसिक अकाउंटेंट नहीं, बल्कि एक अंतरराष्ट्रीय हत्यारी है! जब जूडिथ के अतीत से कोई रहस्यमय शख़्स सामने आता है और एक मर्डर असाइनमेंट का काम बहुत बुरी तरह से गड़बड़ हो जाता है, तो वे दोनों एक साथ भागने पर मजबूर हो जाती हैं।

गाला के बाद के घटनाक्रम में, जूडिथ यह पता लगाने की जद्दोजहद में जुट जाती है कि उसे किसने फँसाया है। डेबी अपने पति के बारे में सच्चाई तलाशती है और उसे एक खौफ़नाक बात पता चलती है। डायरेक्टर जूडिथ को अपना काम पूरा करने का एक आखिरी मौका देता है और सैम को पता चलता है कि बिली डॉनोवन कहाँ छिपा है।

डेबी और जूडिथ की यूरोप की रोड ट्रिप तब एक अप्रत्याशित मोड़ ले लेती है जब उन्हें एक लग्ज़री ट्रेन से यात्रा करने के लिए मजबूर होना पड़ता है और उन्हें पता चलता है कि उनका पीछा किया जा रहा है। सैम का वन-नाइट स्टैंड वैसा नहीं है जैसी वह दिखाई देता है। क्वीनी एक लाश ढूँढने में सैम की मदद करने के लिए तैयार हो जाती है। अल्बेनियाई लोगों को एक सुराग मिल जाता है। डेबी को एक असंभव सच का पता चलता है।

डेविड के बारे में सच्चाई जानने के बाद, जूडिथ और डेबी सदमे में स्पेन पहुँचती हैं। डायरेक्टर जूडिथ को एक असंभव फैसला लेने के लिए मजबूर करता है। इंटरपोल डिटेक्टिव जैक बुशे ट्रेन में मिली एक लाश की जाँच करता है। डेबी और जूडिथ मिलकर बिली डॉनोवन को ढूँढने का काम करती हैं और डेबी का पुराना खोया हुआ अंदाज़ वापस लौट आता है। सैम और क्वीनी एक खतरनाक फ़ैसला लेते हैं। अल्बेनियाई लोग उनके करीब पहुँच रहे हैं।

डेविड के रिश्वत के लापता पैसों का सुराग लगाने के लिए तीन लोगों की एक अजीब तिकड़ी मॉन्टे कार्लो के लिए रवाना होती है। जूडिथ को अपनी एक पुरानी पहचान अपनाने पर मजबूर होना पड़ता है, डेबी एक बेहद जोखिम भरा प्लान बनाती है और दोनों में से किसी को नहीं पता कि वे बिली डॉनोवन पर भरोसा कर सकती हैं या नहीं। सैम क्वीनी को निराश करता है। मिसेज़ विलियम्स से मिलने उनका एक पुराना सहकर्मी आता है।

जूडिथ की जान खतरे में होने के कारण, डेबी और बिली को यह तय करना होगा कि आगे क्या करना है। सैम की तरफ़ से मिली एक मदद जूडिथ तक एक खौफ़नाक जानकारी पहुँचाती है और उसके अतीत के कुछ रहस्य उजागर होते हैं। क्वीनी डायरेक्टर का सामना करती है, जैक डेबी के सामने एक डील रखता है और सैम व क्वीनी मामले को अपने हाथों में लेकर एक ख़तरनाक मिशन पर निकल पड़ते हैं।

चोरी हुए पैसों के क़रीब पहुँचते ही सारे रास्ते जेनेवा में जाकर मिलते हैं। जूडिथ को कुछ अनपेक्षित मेहमान मिलते हैं, इंटरपोल व अल्बेनियाई लोग अपनी चाल चलते हैं और रोमांस परवान चढ़ता है। जब प्लान गड़बड़ हो जाता है, तो जूडिथ और डेबी ख़ुद को जानलेवा ख़तरे में पाती हैं।

लंदन वापस लौटने पर, जूडिथ और डेबी की दोस्ती इस मोड़ पर आ जाती है जहाँ उसे सुधारना नामुमकिन लगता है। क्वीनी को एक चौंकाने वाला सच पता चलता है, सैम अपनी हरकतों के नतीजों को भुगतता है और डायरेक्टर जूडिथ को वापस अपने पक्ष में ले आता है। जैसे ही ऐना के प्लान का आख़िरी हिस्सा पूरा होता है, डेबी और जूडिथ एक शानदार सीज़न फिनाले की ओर तेज़ी से बढ़ती हैं।