Zum Auftakt der Staffel führt die Begegnung der Citadel-Agenten Mason Kane und Nadia Sinh mit dem ruchlosen Syndikat Manticore zur Katastrophe. Acht Jahre später führt Mason ohne Erinnerung an seine Vergangenheit ein ruhiges Leben unter dem Namen Kyle Conroy. Bis ihn eines Tages ein alter Kollege um Hilfe bittet, das nunmehr mächtige Manticore daran zu hindern, eine neue Weltordnung zu errichten.

Kyle und Bernard reisen nach New York City, um Citadels X-Koffer aus dem Manticore-Hauptquartier zu stehlen, bevor es zu spät ist. Später erfährt Kyle, dass eine Person aus seiner Vergangenheit noch am Leben ist, und setzt alles aufs Spiel, um sie zu finden.

Als Kyle und Nadia einen alten Unterschlupf erreichen, kommen Hinweise auf ihre gemeinsame Vergangenheit ans Licht. Bald entdecken sie, dass ein früherer Kollege, der ihnen helfen könnte, Manticore aufzuhalten, in Marokko gefangen gehalten wird. Um ihn zu retten, brauchen sie die Hilfe eines Verbrecherbosses. Doch ihr Vorhaben wird gefährdet, als Geheimnisse aus der Vergangenheit enthüllt werden.

Nachdem Abbys ursprüngliche Identität enthüllt wurde, kommen nun die früheren Verstrickungen zwischen Mason, Nadia und Celeste ans Licht – und eine folgenschwere Entscheidung, die noch immer Wellen schlägt. Indessen setzen Nadia und Kyle in Marokko ihre Leben aufs Spiel, um ihren Kollegen zu befreien. Doch die Wiedersehensfreude hält nicht lang, da eine gefährliche Anschuldigung im Raum steht.

Nadia, Kyle und Carter müssen zusammenarbeiten, um Manticore zu entkommen und den X-Koffer in Sicherheit zu bringen. Doch der Verdacht gegenüber einem von ihnen bringt die Stimmung zwischen den Agenten zum Kochen und führt zu einer explosionsartigen Abrechnung. Währenddessen steht Bernard vor einer schweren Entscheidung.

Im epischen Staffelfinale setzen Nadia, Kyle und Carter alles aufs Spiel, um jemanden aus ihren Reihen zu retten, der als Geisel gehalten wird, und um Manticores Pläne zu vereiteln, Atomwaffen an sich zu bringen. Im Kampf gegen die nukleare Bedrohung kommt die Identität des Maulwurfs bei Citadel ans Licht – und die schreckliche Wahrheit, dass alles, was sie zu wissen glauben, eine Lüge ist.