Comedian Tig Notaro writes and stars in this semi-autobiographical dark comedy. One Mississippi follows Tig as she returns to her childhood home to deal with the unexpected death of her beloved mother. Struggling with her own health and relationship challenges, she decides to reconnect with her roots to heal and move forward.

Tig Notaro es una locutora de Los Ángeles que regresa a su ciudad natal, Bay St. Lucille, Mississippi, para acompañar a su madre enferma, Caroline. Mientras lucha con sus propios problemas de salud, Tig trata de reconectarse con su hermano Remy y su padrastro Bill, quienes carecen de la capacidad emocional para lidiar con los traumas familiares.

Mientras lucha para aceptar la muerte de su madre, Tig no puede deshacerse de las posesiones de Caroline. Incapaz de dejar su casa, Tig trata de controlar su programa de radio desde Mississippi. Al ver que Tig es incapaz de aceptar la fragilidad de la vida, sobre todo la suya, Bill la obliga a investigar sobre un procedimiento médico perturbador, pero muy gracioso.

La gata de Bill se escapa y él culpa a Tig de dejarla salir. El padre biológico de Tig, Mick, organiza una búsqueda. Mientras busca en el vecindario, Tig descubre un secreto del pasado de Caroline y Remy encuentra un prospecto amoroso que puede estar lejos de su alcance. Cuando encuentra una estación donde grabar su programa, Tig se congenia con Kate, la excéntrica administradora de la estación.

Por fin recuperada físicamente, Tig está lista para volver a Los Ángeles, pero antes de irse, debe reemplazar a su madre como reina del desfile del Mardi Gras de Bay St. Lucille. Se frustra la búsqueda de Remy y Bill por encontrar el amor y su gata. Tig busca a Kate en el desfile, pero en su lugar encuentra a Jessie, una reportera que hace que se quede más de tiempo en la ciudad.

Tig y Jesse exploran los límites de vivir el momento. Bill intenta conectarse con su familia y organiza una cena con Tig y Remy. Remy trata de conquistar torpemente a una mujer de su club de la Guerra Civil. Tig y Bill por fin hablan de lo eventos dolorosos de su pasado.

Tig regresa a Los Ángeles y descubre que la vida siguió sin ella. Su reencuentro con su amigos, su exnovia y sus compañeros de trabajo la llevan a una encrucijada en la que debe tomar una decisión que cambiará su vida.