I sidste sæson stod Sam og Dean Winchester over for deres hidtil største udfordring: den almægtige Darkness, guds søster, som genoplivede deres mor. I den 12. sæson skal brødrene ikke alene bekæmpe en undsluppen Lucifer og British Men of Letters (som er kommet for at sætte en ende på deres liv som jægere), men de skal også genlære hvad det vil sige at være en familie, efter alle disse år.
