L'Istituto Honnoji è una scuola stretta nel pugno di ferro del consiglio studentesco, guidato da Kiryuin Satsuki e dai suoi quattro Deva, che la controllano tramite una rigida gerarchia che si basa sul possesso di speciali uniformi in grado di dare poteri sovraumani a chi le indossa.

Ryuko sviene per le ferite mentre è in fuga dalla scuola comandata da Satsuki. La famiglia Mankanshoku, il cui padre è un medico abusivo, la accoglie e le fornisce tutte le cure e assistenza di cui ha bisogno.

Dopo aver scoperto che Ryuko indossa una veste divina, Satsuki ripensa a un'altra veste divina che suo padre le aveva lasciato, da indossare come abito da sposa una volta adulta.

All'Istituto Honnoji è il giorno del ritardo vietato: gli studenti dovranno superare una serie di trappole mortali tese dal Comitato Disciplinare e riuscire ad arrivare a scuola in tempo, pena l'espulsione da scuola e perdita di tutti i vantaggi che comporta lo studio.

Ryuko viene attaccata da un misterioso individuo chiamato Kinagase Tsumugu, un membro del gruppo di ribelli "Nudist Beach", intenzionato a sottrarle Senketsu.

Uno dei quattro Deva dell'Istituto Honnoji, Sanageyama Uzu, decide di sfidare a duello Ryuko, forte dei suoi poteri di chiaroveggenza.

L'Istituto Honnoji è meritocratico al punto che la posizione dei suoi studenti nella sua gerarchia determina lo stile di vita delle loro famiglie. Per questo i vari club dell'istituto stanno crescendo di numero e continuano ad attaccare Ryuko: sconfiggerla comporterebbe un innalzamento considerevole per il loro stile di vita.

Satsuki indice le "elezioni naturali", gettando l'Istituto Honnoji in un parapiglia. Mentre gli studenti sono impegnati a combattersi tra di loro, Ryuko visita la sua vecchia casa assieme a Mako.

Ryuko affronta il primo dei quattro Deva, Gamagori Iva e la il suo potere dei legamenti, mentre ci viene mostrato il primo incontro tra lo stesso Gamagori e una Satsuki alle medie. La sua difesa assoluta si trasforma in un contrattacco micidiale.

Lo scontro tra Ryuko e i quattro Deva dell'Istituto Honnoji prosegue. La ragazza, insieme al suo fidato Senketsu, dovrà combattere contro Inumuta, il capo dell'Intelligence dell'istituto, e far fronte alle sue capacità di analisi e mimetizzazione ottica.

Dopo un lungo e intenso scontro, Ryuko riesce finalmente ad avere la meglio su Nonon, che diventa la terza dei quattro Deva a venire sconfitta. Mentre sta per avere inizio lo scontro fra Ryuko e Sanageyama, però, una misteriosa giovane donna di nome Harime Nui entra in scena.

Nui rivela a Ryuko di essere l'assassina di suo padre, e assistiamo al flashback dello scontro tra i due. Ryuko cede all'ira a tal punto che Senketsu non riesce a mantenere la propria identità, e i due si fondono in un mostro furioso.

Satsuki prepara la conquista delle ultime tre città sfuggite al suo controllo, potenziando le proprie truppe con i brandelli di Senkestu. Nel mentre, Ryuko è abbattuta per aver perso il controllo di Senketsu, ma ritroverà il coraggio di combattere per aiutare un giovane giornalista.

Le armate di Satsuki e i quattro Deva conquistano facilmente Kobe e Kyoto, mentre trovano nel conglomerato Takarada di Osaka un avversario agguerrito. Con l'infuriare della battaglia, Ryuko parte all volta delle tre città per recuperare tutti i pezzi di Senketsu.

Mentre lo scontro a Osaka raggiunge il suo apice con la sconfitta di Takarada Kaneo, Ryuko arriva per riprendersi da Satsuki l'ultimo frammento di Senketsu. Intervengono anche Tsugumu e Aikuro coi loro alleati, il gruppo sovversivo Nudist Beach.

Dopo lo scontro fra Satsuki e Ryuko, che ha causato la distruzione di Osaka, le due contendenti ricevono una spiegazione sull'origine delle bio-fibre da guerra!

Mentre Ryuko decide di tornare a Tokyo insieme a Tsumugu, Mikisugi e Mako per combattere contro Satsuki, l'erede dei Kiryuin è impegnata nell'organizzare il grande festival sportivo-culturale dell'Istituto Honnoji per celebrare l'arrivo della madre.

La rivolta di Kiryuin Satsuki verso sua madre raggiunge l'atto culminante. Le forze dell'Istituto Honnoji vengono schierate interamente contro Ragyo, e anche Ryuko e i membri di Nudist Beach capiscono che in questa situazione non resti che appoggiarla.

Lo scontro con Ragyo si conclude con l'esplosione dell'arena. Un mese dopo l'evento, le forze dei Nudist Beach, alleate con quel che rimane delle forze dell'Istituto Honnoji, oppongono una strenua ma sofferta resistenza alle forze aliene di Ragyo.

Ragyo e Nui provocano Ryuko e fanno sì che questa si diriga nuovamente verso l'Istituto Honnoji da sola e senza Senketsu. Nel frattempo, i Deva scoprono che la signorina Satsuki è ancora viva.

Satsuki e Ryuko si danno battaglia a vesti divine invertite. Satsuki, i Deva e la Nudist Beach escogitano un piano per liberare Ryuko da Junketsu e dal plagio mentale di Ragyo e Nui.

Ryuko riesce a sconfiggere Nui e ad amputarle entrambe le braccia, ma la cosa non sembra fermare la Grand Couturier, che viene salvata in extremis da Hoomaru e si rimette al lavoro per portare a termine il piano di Ragyo.

Ryuko e Satsuki affrontano Ragyo nel tentativo di distruggere la bio-fibra da guerra originale, mentre i nudisti a bordo della nave "Grande Sole Nudo" cercano di resistere all'assalto dei COVERS.

Ragyo al massimo della sua potenza grazie alla uniforme nota come Filato Divino Koketsu, che le dà assoluta autorità su tutte le altre bio-fibre, sembra innarestabile. Ma Ryuko e Senketsu, grazie alla collaborazione di tutti, sembra poter avere una possibilità di sconfiggere Ragyo.