Nella New York del 1958, la vita di Midge Maisel va secondo i piani, con marito, figli ed eleganti cene Yom Kippur nell'appartamento dell'Upper West Side. Quando però la sua vita ha una svolta improvvisa, deve decidere in cos'altro è brava. Passare da casalinga a cabarettista sarebbe folle per chiunque, ma non per lei. La fantastica signora Maisel è scritto e diretto da Amy Sherman-Palladino.

La vita di Midge è in crisi dopo l'abbandono di Joel. I genitori di Midge e Joel si scontrano mentre tenta di tenere la famiglia unita. Susie spinge Midge a tornare sul palco e a trovare la sua voce.

Dopo un altro arresto, Midge si ritrova in una bega legale, che la obbliga a fare affidamento sulla scaltrezza di Susie. Abe avvicina Moishe con una proposta interessante. Lenny Bruce offre una qualche ispirazione non convenzionale per il pezzo di Midge.

Midge inizia ad allontanarsi dalla sua vita una volta perfetta. Susie le insegna come fare mentre è in tour per i club di New York. A Rose piace un po' troppo la nuova sistemazione di Midge.

Midge si immerge in un nuovo tipo di lavoro e si fa dei nuovi bizzarri amici lungo la strada. Susie continua la sua ricerca enfatica per far continuare ad avanzare la carriera di Midge, ma subisce un paio di battute d'arresto. Midge e Joel provano entrambi i lati negativi dei loro nuovi stili di vita.

Midge trova un pubblico diverso per cui esibirsi, con il disappunto di Susie. Ad Abe viene offerta l'occasione di una vita. I Weissman si riuniscono per una cena di famiglia. Susie dimostra le sue capacità di management.

Con l'aiuto di Susie, Midge affina la sua esibizione al Gaslight. Abe sorprende le donne con un ospite a cena, facendo cadere Rose in una spirale emotiva. Joel si affida a un nuovo piano, mentre lotta per una promozione. Midge alimenta una disputa dopo aver incontrato un comico di successo.

Nel finale della prima stagione, Midge e Susie si ritrovano ad affrontare le ripercussioni del crollo non previsto di un famoso comico. Con le tensioni ancora alle stelle in casa Weissman, Rose fa dei cambiamenti audaci. Midge e Joel si riuniscono per la festa di compleanno di Ethan.