I 1958 i New York kører Midge Maisels liv på skinner – hun har en mand, børn og holder elegante middage i familiens lejlighed på Manhattan. Men da hendes liv tager en drejning, må hun beslutte, hvad hun ellers kan – og at gå fra at være hustru til standup-komiker er et vildt valg for alle andre end hende. Den fantastiske fru Maisel er skrevet og instrueret af Amy Sherman-Palladino (Gilmore Girls.)

Efter at Joel har forladt Midge, er hendes liv ved at falde helt fra hinanden, og Midges og Joels forældre strides, mens de forsøger at holde sammen på familien. Susie opfordrer Midge til at indtage scenen igen og finde sin stemme.

Efter endnu en anholdelse opdager Midge, at hun har juridiske problemer, og det tvinger hende til at støtte sig til Susies viden om, hvordan man overlever i storbyen. Abe henvender sig til Moishe med et interessant forslag. Lenny Bruce giver Midge utraditionel inspiration til hendes optræden.

Midge begynder at komme videre efter at have mistet sit engang så perfekte liv. Susie viser Midge, hvordan tingene skal gøres på en rundtur i New Yorks standup-klubber. Rose nyder Midges nyes boligarrangement lidt for meget.

Midge kaster sig ud i en helt ny karriere og får sig nogle excentriske venner undervejs. Susie fortsætter med at kæmpe for Midges karriere, men hun rammes af et par tilbageslag. Både Midge og Joel oplever ulempen ved deres nye livsstil.

Midge finder et nyt publikum at optræde for, til Susies store ærgrelse. Abe bliver tilbudt en alletiders oplevelse. Weissman-familien holder middag sammen, og Susie viser endelig, hvad hun duer til som manager.

Med Susies hjælp får Midge form på sin optræden på Gaslight. Abe overrasker kvinderne med en middagsgæst, hvilket påvirker Rose voldsomt. I sin stræben efter at opnå forfremmelse udtænker Joel en ny plan. Midge udløser polemik efter at have mødt en kendt komiker.

I sæson éts sidste afsnit må Midge og Susie håndtere følgerne af Midges improviserede nedgøring af en berømt komiker. Stemningen er stadig anspændt i Weissman-familien, og Rose foretager nogle dristige ændringer. Midge og Joel er sammen til Ethans fødselsdagsfest.