En el período de los Estados en Guerra en Japón, el señor feudal Daigo Kagemitsu pacta con 12 demonios entregando a su hijo aún por nacer a cambio de la prosperidad de sus tierras. Años más tarde, el joven ladrón Dororo es atacado por un espectro, pero será rescatado por un chico misterioso que tiene casi todo cuerpo formado por prótesis.

Dororo y Hyakkimaru visitan una aldea gobernada por una mujer llamada Bandai. Inexplicablemente, Hyakkimaru saca su espada delante de su jefa y los aldeanos lo encerarán a él y a Dororo en un almacén. Pero resulta que allí ya había alguien…

Jukai es un médico que viaja ofreciendo prótesis de brazos y piernas a quienes las han perdido en la guerra. Un día, en la orilla del río, encuentra a un bebé al que le falta la mayor parte del cuerpo. Lo criará y le llamará "Hyakkimaru". Jukai le dará al niño prótesis, pero llega el día en que Hyakkimaru sale de viaje para recuperar las partes de su propio cuerpo.

Dororo y Hyakkimaru luchan contra el asesino Tanosuke, que porta una espada maldita con un demonio dentro. Hyakkimaru repele con dificultad a Tanosuke, pero la espada maldita cae en las manos de Dororo y comienza a tomar posesión sobre él.

Hyakkimaru sufre porque no se acostumbra al mundo desconocido para él del "sonido" y queda malherido en una lucha con un demonio. Una niña llamada Mio, que cuida de niños huérfanos por la guerra, lo recibe y cuida hasta que recupera la salud. Pero, al de darse cuenta de que hay un demonio cerca, Hyakkimaru sale a luchar contra él antes de estar curado por completo.

Hyakkimaru recobró su voz en un combate con un demonio, pero perdió su pierna en el proceso. Tras volver al templo en ruinas y curar sus heridas, decide enfrentarse al demonio de nuevo. Mientras tanto, Mio y los niños esperan en el maltrecho templo, pero...

Jorogumo, un demonio con aspecto de araña ha sido herido por Hyakkimaru. Para curarse, se transforma en una mujer y aprovecha la hospitalidad de un joven llamado Yajiro. Dororo y Hyakkimaru, a quienes se les ha escapado Jorogumo, se detienen en una aldea donde se rumorea que hay un secuestrador.

En una aldea existe la práctica de sacrificar a las jóvenes para sofocar a un demonio ciempiés gigante que aparece rodeado de nubes negras. Hyakkimaru y Dororo forman un equipo con Saru, un niño cuya hermana mayor va a ser sacrificada, y lucharán contra el demonio.

Dororo enferma y tiene mucha fiebre. Mientras está aturdido por sus efectos, ve algunas flores del lirio de la araña roja, que le hacen recordar los días pasados con sus padres Hibukuro y Ojiya.

Una aldea del señorío de Daigo está siendo aterrada por un demonio que habita en un lago vecino. Tahomaru, acompañado por sus ayudantes Hyogo y Mutsu, se ofrece voluntario para aniquilar al demonio.

Después de ingresar en el dominio de Daigo, Dororo y Hyakkimaru escuchan historias de Banmon, una enorme muralla que es el último resto de un fuerte fronterizo. Hyakkimaru se enfrentará al zorro demonio que aparece por la muralla.

Kagemitsu entregó a su propio hijo a los demonios. Hyakkimaru está tratando de recuperar las partes de su cuerpo que le arrebataron. Ahora, el destino enderezará sus pasos para que se encuentren.

Tras dejar el señorío de Daigo, Dororo encuentra una estatua de Fudo, uno de los dioses de la sabiduría. Pero la estatua es en realidad un demonio que está coleccionando caras de humanos intentando encontrar una para sí mismo.

Cuando Dororo y Hyakkimaru visitan las ruinas de un templo quemado, se encuentran con un hombre llamado Sabame que gobierna los alrededores. Sabame los invita a su residencia y les cuenta la historia sobre el templo quemado y el demonio que lo persigue. Sin embargo, Dororo y Hyakkimaru empiezan a sospechar algo.

Sabame ha estado alimentando a los demonios con aldeanos para proteger el pueblo que gobierna. Cuando Hyakkimaru se enfrenta una vez más a las polillas demoníacas, atrapan a Dororo en un almacén.

Dororo ha sido apresado por Itachi y está siendo llevado al cabo donde Hibukuro supuestamente escondió el dinero. Cuando Itachi y sus hombres buscan botes para llegar al cabo, se les acerca un muchacho de un solo brazo llamado Shiranui.

Jukai se reúne de nuevo con un Hyakkimaru cubierto de sangre en el campo de batalla, y descubre qué relación hay entre Hyakkimaru y los demonios. Hyakkimaru le pedirá a Jukai una pierna protésica nueva, pero...

Han logrado maniatar a Dororo y un demonio tiburón se le acerca con las fauces bien abiertas. Mientras, un grupo de soldados liderados por Tahomaru también se aproxima al cabo.

Para reparar la espada rota de Hyakkimaru, él y Dororo viajan a un pueblo donde vive un maestro forjador de espadas llamado Munetsuna. Al llegar a la casa de Munetsuna, su hija Okowa sale a darles la bienvenida.

Mientras viajan por una senda de montaña buscando un demonio, Dororo y Hyakkimaru se encuentran con un joven llamado Saburota Ojos de Dado. El joven les dice que también está persiguiendo al demonio y se ponen en marcha para exterminarlo juntos.

Daigo Kagemitsu continúa preparándose para la guerra contra el feudo vecino de Asakura. Al recibir la noticia de que Hyakkimaru se está aproximando a su dominio, Kagemitsu envía a Tahomaru para que se deshaga de él.

Dentro del castillo de Daigo, la dama Nui aparece ante la celda donde aprisionaron a Dororo. Mientras, Hyakkimaru también se acerca al castillo intentando recuperar su cuerpo y a Dororo. Detrás de Hyakkimaru se encuentra Midoro, que se ha transformado en un espectro...

Hyakkimaru se encuentra cara a cara con Tahomaru, Mutsu y Hyogo, quienes han sido poseídos por el poder de los demonios. Dororo, la dama Nui y Biwamaru se apresuran al lugar donde serán testigos de un feroz combate que decidirá el destino de la tierra de Daigo.

El castillo de Daigo está ardiendo. Dentro, dos hermanos de sangre están a merced del destino. Dororo, Jukai y la dama Nui también se dirigen al castillo con gran pesar. ¿Qué destino le deparará a una vida que nació sin proferir un solo llanto?