Deux ans après avoir conquis Harvard, Elle Woods, la blonde la plus branchée, la plus chic et la plus futée des Etats-Unis, exerce ses talents dans un important cabinet d'avocats et s'apprête à épouser l'homme de ses rêves. C'est alors qu'elle découvre qu'un de ses clients utilise comme animaux de laboratoire des chiens de la famille de Bruiser, son chihuahua bien-aimé.

Sekawan bebiri meninggalkan lembah mereka dan bertolak ke dunia manusia untuk merungkai misteri kematian peladang yang menjaga mereka.