Casshern acorda em um mundo desolado e enferrujado, lutando para sobreviver em um futuro desconhecido. Ele continua avançando até encontrar uma mulher enigmática chamada Lyuze.

Casshern encontra alguns robôs que moram com seu cachorro Friender. Ele logo descobre que eles fazem parte de uma comunidade de robôs que buscam viver em paz até a morte.

Casshern encontra Akos, um homem que o convida a participar de sua jornada. Mais tarde, Casshern reencontra Friender, que busca vingança pela morte de seus donos.

Sophita, linda e temida por robôs que buscam prolongar suas vidas deterioradas, encontra sua razão de lutar. Seu encontro com Casshern será único, pois suas habilidades únicas fazem dele o rival digno que ela sempre quis.

Lyuze explica por que ela odeia Casshern e ele lhe dá uma chance de se vingar. Quando alguns robôs atacam Ringo e Ohji, Casshern os protege sem hesitação. Antes que alguém possa reagir, uma pessoa desconhecida aparece na frente deles.

Dio, um ciborgue parecido com Casshern, revela que eles estavam matando máquinas sob o comando de Braiking Boss. Eles se confrontam, mas Lyuze intervém, ferindo Dio e exigindo que Casshern sobreviva até que ele se lembre de seus pecados.

Casshern chega a uma fábrica em ruínas com uma torre inacabada e conhece Lizbel, uma ex-trabalhadora de uma fábrica de peças que usa outros robôs como peças para sua torre.

Casshern acompanha uma cantora robô chamada Janice, que deseja viajar para uma conhecida cidade decadente para cantar e levar esperança aos robôs refugiados.

Ao tentar ajudar, Casshern cai e se encontra em um cemitério de robôs. Uma jovem de bom coração chamada Nico cuida dele enquanto ele se recupera, e durante sua recuperação Casshern ouve rumores de que Luna pode estar viva.

Dio interrompe sua missão de reunir um exército de robôs e criar uma utopia quando Dune, um poderoso guerreiro que era guarda-costas de Luna, aparece.

Depois de ser atacado por robôs, Friender tenta resgatar Casshern dos escombros. Não conseguindo, ele busca a ajuda de um grupo de robôs e humanos, mas a situação se torna violenta.

Ao chegar em uma nova cidade, Casshern conhece Margo, uma robô obsoleta que se considera uma artista. No entanto, o líder da cidade não está satisfeito com o comportamento optimista de Margo e acredita que a sua presença corrompe outras pessoas.

Casshern, Friender e Lyuze seguem um grupo de robôs em busca de Luna para sua suposta salvação. Quando Ringo se junta a eles e eles procuram abrigo, Casshern encontra Braiking Boss.

O esforço de Ringo para confortar Casshern a leva a uma armadilha. Agora Casshern deve enfrentar Dio para que Ringo e Ohji possam escapar.

Após ser derrotado por Dio, Dune luta para se mover por uma paisagem cristalizada. No caminho, ele encontra Casshern, Friender e Lyuze, o que desencadeia um confronto com Casshern.

Num raro momento de calma, Casshern pressiona Ohji a revelar a história de Ringo. Enquanto isso, Dio e Leda encontram os robôs Vulcanos e Marte que já foram os mais poderosos de sua classe.

Casshern e os outros encontram um trio de crianças robôs. Porém, quando Leda ataca as crianças ao ver os tanques de vidro onde Luna supostamente nasceu, Casshern intervém para confrontá-la.

Lyuze questiona seu desejo de vingança ao descobrir que se apaixonou por Casshern. Ela escolhe compartilhar seus objetivos e acompanhá-lo enquanto ele viver.

Em sua jornada, Casshern e Lyuze são atacados por dois robôs Castor e Helene. Esse confronto preocupa Lyuze ao perceber sinais de deterioração em seu corpo, indicando que seu tempo está se esgotando.

Casshern Lyuze e Ringo chegam ao castelo de Luna, onde encontram vários robôs em busca de salvação. Dune também está lá, mas Luna se recusa a curá-lo.

Luna revela que seu sangue pode conceder a imortalidade, mas sua visão da morte é sombria. Ohji esclarece mais tarde que a Luna atual não é a mesma da Luna do passado.

Dio captura Casshern e o leva para o castelo de Luna. Leda quer que Luna cure Dio, mas ele se recusa. Enquanto isso, Braiking Boss é seguido por robôs e Leda recebe cura de Luna, mas continua a deteriorar-se.

Casshern e Dio continuam sua épica batalha final, aceitando que lutar é seu único propósito nesta existência trágica. Enquanto isso, Braiking Boss chega para aceitar a oferta de Luna de ser o rei do mundo eterno.

Casshern, Lyuze, Ringo e Ohji desfrutam da paz longe de Luna, mas sabem que seu fim está próximo. Movido pela dor, Casshern confronta Braiking Boss e avisa Luna que ele retornará se aqueles que foram salvos esquecerem o significado da morte.