Spionasje, kriminalitet og politikk kolliderer i dagens Mexico by. En glimrende, men selvdestruktiv CIA-agent, hans unge og ambisiøse meksikansk-amerikanske protesjé og byens inspirerende, men hemmelighetsfulle borgermester kjemper om makten under en invasjon av byen av verdens farligste narkokartell.

Wayne jobber med det meksikansk-amerikanske "Fusjonssenteret" for å spore opp sicarioene ansvarlige for det nylige blodbadet. Isa Ignorerer ordren om å bli på ambassaden, og følger isteden et spor til Guerrero-kartellet. Og Lalo setter karrieren i fare, kjemper mot den meksikanske presidenten for kontroll over narkotikaetterforskningen.

Isa rekrutterer sin første "ressurs", en kilde med forbindelser til kartellet, men strekker de etiske grensene underveis. En gjest fra Waynes fortid vekker ubehagelige og grusomme minner. Lalo setter forholdet til kona på spill for å engasjere seg i en voldtektssak mot barn av de rike og mektige. Og Bautistas plan for byen begynner å bli tydeligere.

Wayne, Isa og Pamela gjennomfører et farlig oppdrag ved å infiltrere en korrupt bankkvinne som kan føre dem til Guerrero-kartellet. Båndet mellom Lalo og Isa styrkes mens de jobber med en kunstutstilling, men fortida deres dukker opp igjen og truer med å ødelegge vennskapet. Og Bautistas sicarioer gjennomfører en mystisk operasjon som ender opp med å ha fryktelige konsekvenser for byen.

Wayne, Isa og Romero jobber intenst for å frigjøre gislene. Lalo og hans politistyrke gjør det samme, men Lalo har sin egen agenda. Bautista utfører en mystisk plan med sicarioene sine. Og Wayne og Isa innser med forferdelse hvorfor Bautista invaderte byen.

Lalo er preget etter hendelsene i forrige episode. Han tar med Isa på en tur til familiens eiendom utenfor storbyen, og lar Isa få vite en av hans største hemmeligheter. I mellomtida oppdager Wayne Bautistas svakhet og bruker den til å legge en felle for narkotikaforhandleren. Men Bautista legger også sin egen felle.

Isa bryter med Wayne på grunn av den nylige blodsutgytelsen og oppfører seg risikabelt, både profesjonelt og personlig. Wayne besøker en figur fra fortida, og i et flashback får vi vite om den tragiske opprinnelsen til hatet hans for Bautista. Bautista foretar en fysisk og åndelig reise inn i Guerrero-åsene, og tar en beslutning som vil få grusomme konsekvenser for Lalo og hele Mexico.

Waynes hemmelige operasjoner innhenter ham omsider idet Isas forlovede følger et spor som kan få både Wayne og Isa i fengsel. Isa må skaffe en falsk ressurs for å dekke over Waynes feilgrep. I mellomtida truer Bautistas Wayne på livet, men lar ham mystisk og illevarslende få leve. Veronica begynner å innse sannheten om ekteskapet sitt. Og Lalo blir mer skitten på hendene enn noen gang.

Lalo har en direkte konfrontasjon med Guerrero-kartellet, med fatale konsekvenser. En risikabel bønn fra Wayne får ham og Isa i en blodig konflikt med Den nordlige føderasjonen. Og Isa og Lalo når en erkjennelse om forholdet sitt.

I kjølvannet av forrige episode kommer Wayne, Isa, Veronica og Lalo til en erkjennelse om livet og forholdene sine. Ved sesongens slutt har tidligere allianser blitt ødelagt og nye blir bygget. Og våre hovedpersoner må forberede seg på krig, med nye frontlinjer tegnet.