Der Ex-Agent Russ Taylor, der einen zweifelhaften Ruf genießt, wendet sich an die einstigen Phoenix-Foundation-Mitglieder Mac, Riley,Bozer, Matty und Desi, nachdem er von einem geplanten Biowaffen-Angriff erfahren hat. Ist MacGyver bereit, sein geregeltes Leben als Professor aufzugeben, um sich abermals auf hochgefährliche Missionen zu begeben?

General John Acosta rekrutiert MacGyver, um ein streng geheimes Projekt aus einem Militärlabor zu stehlen, um Schwachstellen im Sicherheitssystem des Labors ausfindig zu machen. Phoenix soll dadurch seine Sicherheitsfreigabe zurückbekommen. Dann stellt sich jedoch heraus, dass der General einen Angriff mit der gestohlenen Waffe plant. Phoenix muss ihn aufhalten, bevor die Waffe eingesetzt wird.

Der nächste Einsatz von MacGyver und seinen Kollegen findet in schwindelerregender Höhe statt: Aus ihrer Maschine beobachten die Agenten wie sich im Flugzeug nebenan ein angsterfülltes Kind befindet und ein Pilot, der scheinbar sein Bewusstsein verloren hat. Trotz der extremen Notlage entschließt sich das Team zu einem hochgefährlichen Manöver…

MacGyver befindet sich in einer brenzlichen Situation, die eine augenblickliche Entscheidung von ihm abverlangt: Bei der Evakuierung Überlebender aus einem eingestürzten Haus in Deutschland, stößt er in den Trümmern auf eine Bombe aus dem Zweiten Weltkrieg. Auch hier ist wieder sein wissenschaftliches Know-how gefragt, um die Situation zu entschärfen und Schlimmeres zu verhindern…

MacGyver und das Team haben herausgefunden, dass sich die Geheimorganisation, hinter der sie her sind, „Codex“ nennt. Sie wollen einen der Hauptakteure von „Codex“ enttarnen, um durch ihn an die Führungsspitze heranzukommen. Zu diesem Zweck schleust das Team Desi in eine internationale Frauenfußballmannschaft ein. Sie soll eine Spielerin finden, die bewusst den Ausgang von Spielen beeinflusst.

Nachdem festgestellt wurde, dass Matty nicht Titan, der Kopf von Codex, ist, bekommt Russ einen Anruf von seiner Exfreundin, die in Moldavien gekidnappt wurde. Bei den Entführern handelt es sich um dieselbe Rebellentruppe, mit denen Russ bereits während seiner Militärzeit zu tun hatte. Russ nimmt das Team mit in eine kleine, verarmte Stadt, um sie endgültig von den Rebellen zu befreien.

Mac und Desi gehen zum ersten Mal aus, seit sie wieder zusammen sind. Doch das Doppel-Date mit Riley und Aubrey nimmt eine unerwartete Wendung, als sie im Restaurant einen Mord beobachten. Während sie daran arbeiten, den Killer ausfindig zu machen, versucht Riley, vor ihrem Freund Aubrey ihren Job geheimzuhalten. Unterdessen sucht Matty die Hilfe eines unerwarteten Verbündeten gegen Codex.

In einem Regierungsgebäude in Los Angeles wurden mehrere kontrollierte Sprengsätze gezündet. James MacGyver hat eine mögliche Theorie entwickelt und steht dem Team unterstützend zur Seite. Handelt es sich tatsächlich um den einstigen FBI-Agenten und hoch dekorierten Soldaten Elliot Mason, der seine Karriere ad acta legte und begann, Rachemorde zu verüben? Oder treibt jemand anderes ein Spiel?

Gemeinsam mit zwei Freundinnen entwickelte Riley vor geraumer Zeit einen Code mit dem Namen „N3mesis“, stets mit dem Ziel vor Augen, Schwachstellen aufzudecken und die Welt ein Stück weit sicherer zu machen. Nun, sieben Jahre später, benutzt eine von ihnen N3mesis, um das Stromnetz zu hacken und die Stadt ins Chaos zu stürzen. Wird es Riley gelingen, ihre einstige Freundin außer Gefecht zu setzen?

Mac leidet nach einer Gehirnerschütterung unter Gedächtnisverlust. Er nimmt ein Medikament, das seine Erinnerungen wiederherstellen soll. Er hofft, dass ihm wieder einfällt, wo die Waffe in Nikola Teslas Labor versteckt ist, nach der Codex sucht. In einem Traum begegnet Max Tesla, Thomas Edison, Alexander Graham und Personen aus seinem Leben, die ihm teilweise helfen und ihn teilweise behindern.

Dem Phoenix-Team gelingt es, den „Kaufmann“ gefangen zu nehmen. Mit einer List versucht es, ihn glauben zu lassen, dass er sich in einem chinesischen Gefängnis befindet. Mac wird als Mitgefangener mit ihm in die Zelle gesteckt, um alles über Codex herauszufinden. Der Plan läuft jedoch aus dem Ruder, als der „Kaufmann“ merkt, dass er reingelegt wird und versucht, Phoenix zu manipulieren.

Das Phonix-Team wird für immer verändert, nachdem MacGyvers Tante Gwen ihm Vorträge über die Familie hält und versucht, auf ihn und Riley einzuwirken, Codex beizutreten. Mac versucht daraufhin, die Codex-Mitarbeiterin Scarlett zu befreien. Unterdessen zweifelt Russ an Macs Loyalität und versucht, die anderen davon zu überzeugen, dass MacGyver kurz davor ist, die Seiten zu wechseln.

Mac und Riley halten sich undercover bei Codex auf, in der Hoffnung, die Organisation von innen aufhalten zu können. Ihre Mission wird gestört, als Russ, Desi und das Phoenix-Team Schritte unternehmen, um Codex davon abzuhalten, eine Massenvernichtungswaffe zu zünden. Mac und Riley geraten dabei zwischen die Fronten. Außerdem findet das Team heraus, warum Russ die Phoenix-Foundation gekauft hat.