Spionage, kriminalitet og politik kolliderer i nutidens Mexico City. En begavet og selvdestruktiv CIA-agent, hans unge og ambitiøse mexicansk-amerikanske protegé og byens inspirerende, men hemmelighedsfulde borgmester fører alle magtkamp, da byen bliver invaderet af verdens mest morderiske narkokartel.

Wayne samarbejder med det mexicansk-amerikanske efterretningscenter for at spore de sicarios, der er ansvarlige for den seneste blodsudgydelse. Isa overhører ordren om at blive på ambassaden og forfølger i stedet et spor til Guerrero-kartellet. Lalo sætter sin karriere på spil og kæmper med den mexicanske præsident om at kontrollere narkoefterforskningerne.

Isa rekrutterer sin første kontakt, en kilde med forbindelse til kartellet, men overtræder dermed de etiske grænser. En gæst fra Waynes fortid graver ubehagelige og voldelige minder frem. Lalo sætter sit forhold til sin kone på spil, da han forfølger en voldtægtssag mod børn af de rige og magtfulde. Og Bautistas plan for byen begynder at tage form.

Wayne, Isa og Pamela påtager sig en farlig mission og infiltrerer en korrupt bankier, som kan føre dem til Guerrero-kartellet. Lalo og Isa begynder at ses, mens de arbejder på en kunstudstilling, men deres fortids konflikter dukker op på overfladen og truer deres venskab. Og Bautistas sicarios gennemfører en mystisk operation, der ender med at få grusomme konsekvenser for byen.

Wayne, Isa og Romero arbejder febrilsk for at redde gidslerne. Lalo og hans politistyrke gør det samme, men Lalo har sin egen dagsorden. Bautista gennemfører en mystisk plan, der involverer hans sicarios. Og Wayne og Isa forstår endelig, hvorfor Bautista invaderede byen.

Lalo er kommet sig efter sidste afsnits hændelser. Han tager Isa med til familiens ejendom uden for byen, hvor Isa finder ud af en af Lalos største hemmeligheder. Parallelt opdager Wayne Bautistas svaghed og bruger den for at lægge en fælde for narkohandleren. Men Bautista lægger også selv en fælde ud.

Isa bryder med Wayne efter den seneste blodsudgydelse og kaster sig ud i farlig opførsel, både professionelt og personligt. Wayne besøger en person fra sin fortid, og via flashbacks forstår vi den tragiske årsag til hans had mod Bautista. Bautista tager på en fysisk og spirituel rejse ud i Guerreros bjerge og træffer en beslutning, der får grusomme konsekvenser for Lalo og hele Mexico.

Waynes uofficielle operationer indhenter ham endelig, da Isas kæreste forfølger et spor, der kan sende både Wayne og Isa i fængsel. Isa må skabe en falsk kontakt for at dække over Wayne. Sideløbende truer Bautista Wayne på livet, men på mystisk og ildevarslende vis lader han ham leve. Veronica begynder at indse sandheden om sit ægteskab. Og Lalo får endnu mere smuds på hænderne.

Lalo får en direkte konfrontation med Guerrero-kartellet med fatale følger. En farlig bøn fra Wayne anbringer ham og Isa i en blodig konflikt med den nordlige føderation. Og Isa og Lalo kommer til en erkendelse af deres forholds sande karakter.

I kølvandet af det forrige afsnit kommer Wayne, Isa, Veronica og Lalo alle til erkendelse af deres livs og forholds sande karakter. I slutningen af første sæson er tidligere alliancer blevet brudt, og nye er skabt. Vores hovedpersoner skal forberede sig på krig, hvor nye frontlinjer er trukket op.