時は戦国。醍醐の国の主である景光は領地の繁栄のため鬼神と取引し、対価として生まれる我が子を差し出した。時は流れある日、幼い盗賊どろろは妖怪に襲われている所を謎の少年に助けられる。その少年の身体は、どこもかしこも造り物なのであった。

どろろと百鬼丸は万代という女性が治める村を訪れる。百鬼丸は何故か突然彼女を前に剣を抜き、村人たちによって土蔵に閉じ込められてしまう。すると土蔵には先客が居て…。

医者である寿海は各地を回り、戦で傷ついた人々に義手や義足を与えていた。ある日彼は身体のあちこちが欠けた赤ん坊を川で拾い、造り物の身体を与え育てる。「百鬼丸」と名付けられたその少年は、自らの身体を取り戻す旅に出る。

どろろと百鬼丸は人斬りの田之介と対峙する。彼が振るう刀は鬼神が宿る呪われた妖刀であった。かろうじて田之介を退けるも、妖刀がどろろの手に渡ってしまい、どろろは妖刀に操られてしまう。

慣れない「音」に苦しみ、妖怪との戦いで傷を負った百鬼丸は、みおという少女に出会う。彼女は戦で親を亡くした子供の面倒を見ており、百鬼丸も世話になることになった。だが近くに鬼神がいると分かった百鬼丸は傷も治らぬうちにその退治に向かう。

鬼神から声を取り戻すも、脚を奪われてしまった百鬼丸。荒れ寺に戻り傷を癒やしたのち、再度鬼神に挑みに出る。一方、みお達が待つ荒れ寺では…。

蜘蛛の妖怪・絡新婦（じょろうぐも）は百鬼丸から受けた傷を癒やすため、人間に姿を変え弥二郎という青年を利用する。絡新婦を取り逃がしたどろろと百鬼丸は、立ち寄った村で人攫いが出るという噂を聞く。

ある村では、黒雲をまとう大百足の鬼神を鎮めるために、若い娘を生贄として捧げる習わしがあった。姉が生贄となった少年・さると共に、百鬼丸はどろろと協力し鬼神に立ち向かう。

風邪で熱にうなされるどろろ。朦朧としながら曼珠沙華を目にしたどろろは、父・火袋と母・お自夜とのかつての日々を思い出す。

醍醐領内のある村では、村人が湖に棲む妖怪の犠牲になっていた。多宝丸は、側近である兵庫・陸奥とともに村人のため妖怪の退治を買って出る。

醍醐領に入ったどろろと百鬼丸は、国境の砦跡地に残る１枚の巨大な板塀「ばんもん」の存在を聞く。百鬼丸はばんもんに現れる狐の鬼神と対峙するのであった。

我が子を鬼神に差し出した景光。奪われた身体を取り戻さんとする百鬼丸。今二人は、運命に引き寄せられるように向かい合う。

醍醐領を出たどろろは、滝の裏にそびえ立つ巨大な不動明王像を目にする。この不動の正体は、人間の顔を集め自分のものにしてしまう妖怪なのであった。

どろろと百鬼丸は訪れた焼け寺の跡地で、辺りを治める鯖目という男に出会う。鯖目の屋敷に招かれ焼け寺と妖怪の話を聞くが、不審な点を感じる二人。

鯖目は自分が治める里を守り抜くため、鬼神に人を喰わせていたのであった。百鬼丸は再び蛾の鬼神と対峙する。その頃、蔵に閉じ込められていたどろろは…。

どろろはイタチに連れられ、火袋が金を隠したとされる岬へと向かう。岬に渡るための舟を探していると、片腕の少年・しらぬいに声をかけられる。

寿海は戦場跡で血まみれになった百鬼丸と再会し、百鬼丸の奪われた身体と鬼神の関係を知る。新しい義足が欲しいと寿海に求める百鬼丸だったが…。

サメの鬼神が咆哮を上げ、身動きの取れないどろろに襲いかかる。その頃、岬には多宝丸の率いる軍勢が迫っていて…。

どろろと百鬼丸は折れた刀を直すため、宗綱という刀鍛冶が住む村を訪れる。宗綱の家に向かうと、娘のおこわの出迎えを受けるのであった。

妖怪を探し山道を歩いていたどろろと百鬼丸は、賽の目の三郎太という少年に出会う。自分も妖怪を狙っている、と言う三郎太と共に退治に向かうのであった。

醍醐景光は隣国の朝倉との戦の準備を進めていた。醍醐領に百鬼丸が向かっているという報せを受けた景光は、多宝丸を討伐に向かわせる。

醍醐の城に連れ去られ牢に閉じ込められてしまったどろろ。その牢の前に縫の方が現れる。一方、どろろと身体を取り戻さんと醍醐の城に向かおうとする百鬼丸の背後に、アヤカシと化したミドロ号が立っていて…。

百鬼丸は、鬼神の力を宿した多宝丸、陸奥、兵庫と対峙する。駆けつけたどろろ、縫の方、琵琶丸は、醍醐の国の行く末を巡る、凄まじい戦いを目のあたりにするのであった。

炎に包まれる醍醐の城。運命に翻弄される血を分けた兄弟。どろろ、寿海、縫の方はそれぞれの想いを胸に抱え城へ向かう。産声さえあげられなかったその命が辿り着く先は、果たして―。