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O hospital continua em lockdown enquanto o CDC investiga uma doença misteriosa e mortal que exige quarentena. Corday volta para Londres e tem dificuldades para se readaptar.

O caos toma conta do pronto-socorro quando outro hospital é fechado, sobrecarregando o County General. Corday retorna pela primeira vez após a morte do marido e se desentende com Weaver.

Um viciado ameaça Chen e outros funcionários com uma arma, e Carter inicia uma paralisação. Lewis aconselha uma idosa cujo filho está morrendo de doença de Huntington.

Gallant se incomoda com o tratamento dado pelos colegas a uma paciente idosa e ainda confronta Pratt por denunciar um ex-militar com tendências suicidas, cujo segredo o médico havia prometido guardar.

Um incêndio no Dia das Bruxas lota o pronto-socorro com pacientes fantasiados. Romano deixa o trauma de sua própria lesão afetar seu julgamento. Marquez ameaça fazer uma reclamação trabalhista.

O novo residente de cirurgia Paul Nathan intervém no tratamento de uma jovem que assinou uma ordem de não reanimação. Abby estranha o comportamento do irmão, que está de visita.

Eric, irmão de Abby, desaparece subitamente. Carter e Chen cuidam de uma babá chinesa, Tong-Yi, e desconfiam que o patrão a tenha engravidado.

Abby e sua mãe procuram por Eric, que continua desaparecido. Corday atende pacientes de uma mesma família gravemente feridos.

Maggie interfere no tratamento do irmão de Abby em um hospital psiquiátrico. Pratt atende uma jovem assustada que se feriu em um acidente de carro.

Neste episódio especial, os eventos que antecedem o Natal são mostrados em ordem cronológica invertida.

Pratt é visto levando uma arma para o pronto-socorro, e Carter pensa em defendê-lo, mas acaba reconsiderando sua decisão. Weaver tenta manter sua gravidez em segredo.

Weaver se vê em um dilema ao lidar com informações de interesse público quando um político influente, John Bright, chega ao pronto-socorro após uma queda — e seu teste de sífilis dá positivo.

Pratt é convencido pelo irmão Leon a atender um ladrão que fez Leon participar de um crime. Carter decide ir para a África, onde a demanda por médicos é muito maior.

Abby descobre que seu irmão desapareceu enquanto pilotava um avião. Romano recebe péssimas notícias. O pronto-socorro recebe várias adolescentes que foram atropeladas.

Abby está à beira de um colapso nervoso, tentando lidar com diferentes problemas. Carter volta da África. Abby e Carter tentam manter um garoto vivo por mais tempo.

Pratt e Gallant são detidos e interrogados como suspeitos de assassinatos ocorridos em um assalto à lanchonete perto do hospital. Lewis faz amizade com um jovem com câncer.

Weaver se mete em problemas ao aceitar atender secretamente a amante do poderoso John Bright. Carter e Abby reavaliam sua relação.

Furioso por ter sido transferido para o pronto-socorro, Romano demonstra desdém e falta de conhecimento dos procedimentos da sala de emergência.

Um paciente psicótico recebe medicação em excesso e ameaça Abby. Ela recebe notícias sobre o irmão desaparecido. Romano continua tomando decisões precipitadas e fazendo inimigos.

Kovac desafia as regras para trazer a Chicago um garoto croata à beira da morte. Carter tenta impedir que um membro de uma gangue busque vingança. O encontro da família de Carter é interrompido pelo irmão de Abby.

No episódio 200, a narrativa em paralelo acompanha Pratt no turno noturno e Carter no diurno.

Carter entra para um programa de médicos voluntários e vai para o Congo, país devastado pela guerra. Depois de se embrenhar na selva para encontrar Kovac, e os dois se veem na linha de fogo.