I premieren av sesong to går Midge på scenen foran et fremmed publikum, mens Abe og Rose befinner seg i en ny verden. Susie erfarer ettervirkningene av å ha et dårlig rykte i bransjen, mens Joel samler seg etter å ha sluttet i jobben.

Midge og Susie fortsetter å jobbe med Midges karriere innen standup, på tross av Midges motvillighet til å fortelle om dette til familie og venner. Abe og Rose nyter en ny livsstil. Joel tilbyr foreldrene sine noen forretningsråd og gjør en innsats for å skvære opp med Midge.

Midge setter sine upåklagelige planleggingsevner på prøve når hun hjelper Mary med sin spesielle dag. Joel prøver å holde orden på finansene ved Maisel & Roth og ender opp på skattejakt. Midges opptredener blir stadig mer populære, men Susies økonomi får seg en knekk. Tilbake ved Columbia befinner Rose seg utenfor komfortsonen sin når hun tar noen universitetsfag.

Familien Weissman ankommer Catskills til sin årlige sommertur og forsøker å komme inn i kjente rytmer. Rykter om Midge og Joels separasjon får Rose til å blande seg inn i datterens kjærlighetsliv. Susie må tilpasse sommerplanene sine i et forsøk på holde sin egen og Midges karriere ved like.

Sommersesongen ved Steiner fjell-feriested fortsetter idet Moishe og Shirley ankommer, og med det ødelegger Abes fred og ro. Susie prøver å holde avstand fra en ny venn mens hun holder en lav profil ved feriestedet. Midge griper sjansen til å gjenvinne sin gunst ved B. Altman.

Midges hemmelighet er avslørt overfor Abe, og forholdet mellom dem er mer anspent enn noen gang. Sommeren nærmer seg slutten, med Susie fullstendig engasjert i sin dekkrolle på Steiner, og Joel som gjør seg opp tanker om livet som ungkar. Rose utnytter Astrids sårbare tilstand til å finne ut noe overraskende om Noah.

Benjamin får Midge til åpne øynene for New Yorks kunstmiljø, og hun ender opp med å vite mer om kunst enn hun innser selv. Maisel- og Weissman-familien møtes for en anspent jom kippúr-middag, på samme tid som jubileet for Joel og Midges separasjon. I mellomtiden forsøker Susie motvillig å få familien til å hjelpe henne med å få fart på karrieren.

Midge og Susie pakker til sin første turné, og lærer raskt at turnélivet er mer utfordrende enn de hadde trodd. Hjemme i New York går ting sin vante gang mens Midge er borte, noe som tvinger henne til å undres over om det nye livet er verdt å ofre det gamle for.

Susie sørger for at Midge får sin første opptreden på TV, men seieren er kortvarig når de oppdager at Midge blir straffet for episoder fra fortiden. Abe er stadig mindre fornøyd med drømmejobben ved Bell Labs, mens Joel fortsetter å overveldes av arbeid når han jobber sene kvelder ved Maisel & Roth.

Midge og Rose begynner å planlegge Midges fremtid mens Benjamin forsøker å imponere Abe. Joel stresser med sitt neste trekk, mens Abe står overfor noen viktige valg. I mellomtiden prøver Susie å gjøre livet lettere for Midge.