For otte år siden blev Citadel, et globalt spionagentur, ødelagt af et nyt syndikat, Manticore. Med slettede hukommelser overlevede eliteagenterne Mason Kane (Richard Madden) og Nadia Sinh (Priyanka Chopra Jonas) med nød og næppe. Otte år senere beder Masons tidligere kollega, Bernard Orlick (Stanley Tucci), om hans hjælp til at forhindre Manticore i at etablere en ny verdensorden.
