El famoso obstetra Dr. William Masters (Michael Sheen) se une a la madre divorciada Virginia Johnson (Lizzy Caplan) para llevar a cabo una investigación pionera que desencadena la revolución sexual.

Cuando se ve obligado a trasladar su estudio a un burdel de St. Louis, Masters no tiene más remedio que volver a contratar a Johnson con el fin de hacer que las cosas funcionen.

Johnson se enoja cuando una nueva médica es contratada, mientras que a Mastersle preocupa que tener su estudio en un burdel esté poniendo en peligro los resultados. Haas lucha porque le permitan asistir a un parto de cuatrillizos.

Los recuerdos dolorosos de su infancia llevan a Masters (Michael Sheen) a cuestionar su propia capacidad de ser un buen padre. Johnson (Lizzy Caplan) se sorprende por la llegada de su ex marido.

Mientras que Masters (Michael Sheen) es perseguido por los recuerdos de sus traumas infantiles, Haas (Nicholas D'Agosto) busca avanzar en su carrera saliendo con la hija adolescente de Scully (Beau Bridges).

Mientras Masters y Libby lidian con los efectos secundarios de su aborto espontáneo, Johnson propone un estudio que desafía las teorías de Freud sobre la respuesta sexual femenina.

Cuando él y Johnson estudian su propia relación sexual, Masters debe lidiar con las consecuencias en su matrimonio. Mientras Margaret pasa tiempo con Langham, un atraco arriesga exponer la vida secreta de Scully.

Mientras Masters (Michael Sheen) y Johnson (Lizzy Caplan) se disponen a filmar su trabajo, el fin de su aventura conduce a Margaret (Allison Janney) más cerca de descubrir la verdad sobre el secreto de Scully (Beau Bridges).

Mientras Masters (Michael Sheen) y Johnson (Lizzy Caplan) llevan la filmación de sus temas a un nivel más procaz y posiblemente ilegal, su entendimiento íntimo hace que su madre cuestione su relación.

El hospital está preocupado por un simulacro de desastre nuclear, mientras que el embarazo de una participante en el estudio divide aún más Masters y Johnson. Margaret se entera de la verdad sobre su marido.

Mientras Masters lucha por seguir adelante sin ella, Johnson busca ayudar al Dr. DePaul a promover su trabajo sobre la salud de las mujeres. Cuando Haas hace de niñero mientras Johnson asiste a una conferencia, se enfrenta con su ex marido.

La presentación de Masters del estudio del sexo a sus colegas enciende una tormenta de protestas y deja a Johnson luchando con las secuelas. Scully le dice a Margaret la verdad sobre su historia sexual.