2003. Als ein parasitärer Pilz das Land und die ganze Welt heimsucht, versucht Joel Miller, dem Strudel des Chaos zusammen mit seiner Tochter und seinem Bruder zu entkommen. 20 Jahre später kämpfen ein abgehärteter Joel und seine Partnerin Tess in einem totalitären Regime ums Überleben, während die aufständischen Fireflies eine Teenagerin mit einer besonderen Gabe verbergen.

2003 macht eine indonesische Wissenschaftlerin eine furchtbare Entdeckung. 2023 streiten Joel und Tess außerhalb der Quarantänezone über Ellies Schicksal, während sie sich durch das längst verlassene, von Infizierten überrannte Boston schlagen.

Der Prepper Bill bereitet sich darauf vor, der Apokalypse allein entgegenzutreten...bis ein mysteriöser Fremder seine Pläne umwirft. Jahre später suchen Joel und Ellie Rat bei Bill – und stehen plötzlich an einem Scheideweg.

Nach einem qualvollen Marsch durch die verwüsteten USA müssen Joel und Ellie ein gefährliches Kansas City zu Fuß durchstreifen. Später stachelt Rebellenführerin Kathleen ihre brutale Bürgerwehr zu einer Menschenjagd auf, die sich gegen die größte Hoffnung der Welt wendet.

Auf den Straßen des nun befreiten Kansas City hat Henry den Kampf aufgenommen, um seinen Bruder Sam vor den Rebellensoldaten zu schützen, die vor nichts Halt machen, um ihre unbarmherzige Anführerin zufriedenzustellen. Kathleen, noch immer auf der Jagd, intensiviert ihren Rachefeldzug, während Ellie eine bedeutsame Freundschaft schließt.

Nach monatelangem Reisen werden Joel und Ellie eindringlich vor dem gewarnt, was vor ihnen liegt. Später erfährt Ellie mehr über Joels Vergangenheit – während Joel alles unternimmt, um diese zu vergessen.

Joel kämpft um sein Leben. Bei Ellies Versuch, ihn zu retten, kommen Erinnerungen an das FEDRA-Waisenhaus in ihr hoch. Sie erinnert sich an eine unvergessliche Nacht mit ihrem besten Freund Riley, Wochen bevor sie Joel kennenlernte. Diese Nacht wird ihr Leben - und auch das Schicksal der Erde - für immer verändern.

Ellie trifft auf eine Gruppe rachsüchtiger Überlebender. Ihre kämpferische Natur erregt die Aufmerksamkeit des Anführers. Joel kämpft trotz körperlicher Schwäche um sein Leben und stellt sich einer blutrünstigen Jagdgesellschaft.

Ana wird von Infected verfolgt. Sie vertraut ihre Schwangerschaft einem langjährigen Freund an. Jahre später muss sich Ellie mit den emotionalen Nachwirkungen ihrer Reise auseinandersetzen und auch Joel muss sich einer folgenschweren Entscheidung stellen.