Durante la serata con Brenda, George ha un malore e viene ricoverato per una lieve angina pectoris.

Connie, insospettita dal comportamento di Brenda e George, inizia a fare domande in giro. Il pastore Jeff vuole assumere un aiutante.

Sheldon non capisce perché il dott. Sturgis preferisca lavorare in un supermercato, invece di contribuire ai progressi della scienza.

Mentre la nonnina apre una sala da gioco segreta, Sheldon, Missy e Georgie si adattano alla loro nuova sistemazione.

Mentre Mary è assente, George (LANCE BARBER) si ritrova a dispensare consigli riguardo alla vita sentimentale di Missy. Intanto, Sheldon e il dottor Linkletter faticano a risolvere un'equazione e Georgie ha una soluzione per i problemi d'affari della nonnina.

Durante il catechismo, Missy fa delle domande scomode relative al sesso. Intanto, la nonnina e Georgie si mettono in affari insieme.

Sheldon prova a risolvere un compito molto difficile di ingegneria assegnato alla classe dal nuovo professor Boucher.

Sheldon viene a sapere che il consiglio generale della sua università vuole tagliare i requisiti scientifici d'ingresso per i nuovi studenti.

Missy non riesce più a lanciare e le partite di baseball diventano un inferno. È il classico Yips, un vuoto mentale diffuso tra gli sportivi.

A Sheldon viene assegnata una camera singola che presto diventa un punto di ritrovo del campus. Intanto, la nonnina si ritrova con una socia in affari indesiderata. WENDIE MALICK torna a interpretare la rettrice Hagemeyer, con MELISSA JOAN HART alla regia.

Sheldon fa la spia per Mary durante un ritiro notturno in chiesa insieme ad altri ragazzi. Intanto, Georgie si sente attratto da una ragazza più grande di nome Mandy (la guest star EMILY OSMENT).

Per guadagnare qualche soldo in più, Mary accetta di entrare nel team di rappresentanti di prodotti cosmetici dell'azienda Mary Kay.

Sheldon fa amicizia con i suoi compagni di dormitorio. Intanto, George Senior scopre che il suo posto di lavoro è a rischio.

Con l'arrivo in laboratorio di una nuova scienziata, la dottoressa Lee (la guest star MING-NA WEN), Sheldon inizia a sentirsi escluso. Intanto, Mary riceve un gratta e vinci.

Sheldon e i dottori Sturgis e Linkletter, per verificare i risultati della ricerca, si mettono in viaggio verso le Davis Mountains.

La casa da gioco di Connie funziona molto bene e la nonnina si ritrova una valigia piena di soldi.

Nel centesimo episodio della serie, Sheldon riceve una strana richiesta dalla sua vecchia amica Paige (la guest star McKENNA GRACE). Intanto, George e Mary vivono da vicino la rottura tra Dale e la nonnina, e Georgie dice la verità a Mandy.

Il giorno della morte di Asimov, Sheldon, il dottor Sturgis e il dottor Linkletter decidono di dar vita a un club per onorare il grande scrittore.

Mary invita Mandy a cena per conoscerla e parlare del bambino. La ragazza però non è in buoni rapporti con Georgie e rifiuta.

Nonostante i tentativi dell'intera famiglia di mantenere il segreto, Sheldon e Missy scoprono che Georgie diventerà padre.

La notizia della gravidanza costringe i Cooper ad affrontare il giudizio della comunità. Le tensioni familiari distraggono Sheldon e Missy prende le difese di suo fratello.

Sheldon, accompagnato dal suo primo brufolo, diventa ufficialmente adolescente.