Pada akhir musim keempat, Sam secara tak sengaja memecahkan meterai terakhir yang menahan Lucifer di Neraka. Kini, Lucifer bebas, Apocalypse tiba dan malaikat sudah bersedia untuk pertempuran akhir. Tidak menggemari corak keganasan angkasa, bencana alam dan jumlah kematian manusia yang meningkat, Sam dan Dean, dengan bantuan Castiel, harus mencari jalan melaksanakan perkara mustahil: Bunuh Iblis.
