ロサンゼルスのラジオ・パーソナリティー、ティグ・ノタロは母キャロラインが危篤になり故郷のミシシッピ州ベイ・セント・ルシールに帰る。病気に悩むティグは兄レミー、義理の父ビルと家族として分かり合おうとするが、２人とも家族のトラウマにどうやって向き合えばいいのか分からない人たちだった。

母の死を受け入れられないティグは遺品を処分できない。ロサンゼルスに戻れない彼女はミシシッピから自分のラジオ番組の主導権を持ち続けようとする。ビルは人生のもろさを受け入れることができないティグに、ちょっと笑えるとんでもない治療を受けさせようとする。

ビルは飼いネコに逃げられ、ティグのせいで逃げたと思い込む。ティグの実の父親ミックがネコ捜索チームを指揮。近隣住民に話を聞きに回ったティグは母キャロラインの過去を知る。一方兄レミーはつきあえそうもない女性を好きになる。ティグはラジオ番組を収録できそうな地元ラジオ局を見つけ、ちょっと変わったラジオ局員のケイトと仲よくなる。

やっと体調が回復しロサンゼルスに戻ろうとするティグ。ベイ・セント・ルシールのマルディグラ・クイーンになるはずだった母の代役をやらされる。レミーとビルは恋愛とネコ捜しにそれぞれ大苦戦。ティグはパレードでケイトの姿を捜すが、代わりに現れたのはニュースレポーターのジェシー。彼女と出会ったティグはロサンゼルスに帰るのを少し延ばそうかと思う。

ティグとジェシーの関係やいかに。ビルはティグ、レミーと分かり合いたいと家族ディナーを計画。レミーは南北戦争再現劇クラブの女性会員に不器用にアプローチ。ついにティグとビルはつらい過去の出来事を話題に出し、お互いの思いをぶつける。

ロサンゼルスに戻るティグ。そこでの日常は彼女抜きで進んでいた。ティグは友人や元ガールフレンド、ラジオ局員たちと再会して人生の岐路に立ち、これまでの生き方を変える決断をする。

Comedian Tig Notaro writes and stars in this semi-autobiographical dark comedy. One Mississippi follows Tig as she returns to her childhood home to deal with the unexpected death of her beloved mother. Struggling with her own health and relationship challenges, she decides to reconnect with her roots to heal and move forward.