I den sjette sæsonpremiere møder Charlie en ekskæreste (Rena Sofer ”24”), hvis søn ligner ham forfærdelig meget. Martin Mull (”Roseanne”) gæsteoptræder som Charlies apoteker.

Alan (stjernen Jon Cryer) låner Charlie penge og krydser en grænse i sit forsøg på at få dem tilbage.

Charlie prøver at lave mad, Alan prøver at date to kvinder på samme tid, og Jake (fast medvirkende ANGUS T. JONES) prøver øl.

Charlie flirter med Alans søde receptionist (gæstemedvirkende KELLY STABLES), mens Alan nervøst imødeser en katastrofe.

Gutterne støder ind i Jakes tidligere lærer, frk. Paternak. Charlie forsøger at hjælpe hende ved at give hende et værelse og et job, men det ryder ud af kontrol.

Efter Judith (fast medvirkende MARIN HINKLE) sparker Herb (tilbagevendende medvirkende RYAN STILES) ud, banker Alan på.

Alan forsøger at undslippe Judiths greb, mens Charlie og Herb går på rov.

Charlies nye kæreste, Chelsea (gæstemedvirkende JENNIFER TAYLOR) inviterer ham til at overnatte hos hende, mens Alan forsøger at håndhæve en straf mod Jake.

Jake forsvinder med datteren til Charlies nabo, en tidligere NFL-spiller (gæstemedvirkende MICHAEL CLARKE DUNCAN), og det er op til Charlie at dække for ham.

Evelyn tilbyder at betale for Jakes uddannelse, så Alan spekulerer på om han nogensinde behøver arbejde igen.

En af Charlies gamle kumpaner dør, og Charlie må genoverveje sin hæmningsløse livsstil. Med Oscar® nominerede JAMES EARL JONES, der spiller sig selv.

Charlie og Jake kæmper om en servitrices opmærksomhed, mens Alan bekæmper en seksuel spænding med sin receptionist. Den flerdobbelte Emmy® Award-vinder CAROL KANE medvirker som Melissas mor.

Judith er gravid med en pige, og Alan er overbevist om at han er faren. I mellemtiden er Jake stridbar, og Charlie tror han ved hvorfor.

Da hun er overbevist om at Alans familie ikke sætter nok pris på ham, inviterer Melissa (gæstemedvirkende KELLY STABLES) ham til at bo hos hende og hendes mor (gæstemedvirkende CAROL KANE).

Charlie kommer i parterapi.

Charlie er nødt til at fjerne en halvnøgen kvinde (gæstemedvirkende DIORA BAIRD) fra sit soveværelse, før Chelsea (gæstemedvirkende JENNIFER TAYLOR) ankommer.

Charlie fortæller Chelsea (gæstemedvirkende JENNIFER TAYLOR) at han elsker hende, men han får ikke det forventede svar.

Chelsea bliver syg – og Charlie vil ikke have noget at gøre med hende.

Efter Chelsea finder nøgenbilleder af en anden kvinde på Charlies telefon, tænker han sammen med Alan, Herb og sin nabo (MICHAEL CLARKE DUNCAN) tilbage på en række alkohol-relaterede eskapader.

Evelyn møder endelig Chelsea og Charlie – og forsøger at forhindre dem i at blive venner.

Chelsea arrangerer en blinddate mellem Alan og hendes nye ven... Rose (gæstestjerne MELANIE LYNSKEY)!

Efter Chalie modvilligt lader Chelsea flytte ind og han sørger over tabet af sin ungkarlehybel, opdager Alan, at der ikke er meget plads til ham tilbage i huset.

Alan og Chelsea bliver bedste venner; og Charlie kan lide det.

Charlie stiller spørgsmål til sit forhold med Chelsea, da han hører, at Mia er tilbage i byen. I mellemtiden går Judith i gang med at føde, og Charlie, Alan og Herb stormer på hospitalet med hende.