I Sesong 6-premieren støter Charlie (CHARLIE SHEEN) på en ekskjæreste (RENA SOFER – "24") som har en sønn som ligner på Charlie.

Alan (JON CRYER) låner Charlie penger og går altfor langt når han forsøker å få dem tilbake.

Charlie prøver seg på matlaging, Alan prøver å date to kvinner på én gang og Jake (seriens stjerne ANGUS T. JONES) prøver seg på øl.

Charlie kurtiserer Alans søte resepsjonist (gjesteskuespiller KELLY STABLES) mens Alan venter nervøst på katastrofen.

Karene treffer tilfeldigvis på Jakes tidligere lærer, Miss Paternak. Charlie forsøker å hjelpe henne med å gi henne husrom og jobb, men ting løper løpsk.

Når Judith (seriens stjerne MARIN HINKLE) kaster ut Herb (gjestestjerne RYAN STILES), dukker Alan opp.

Alan førsøker å unnslippe Judiths grep når Charlie og Herb er ute på jakt.

Charlies nye kjæreste, Chelsea (JENNIFER TAYLOR), ber ham om å tilbringe natta hos henne, og Alan forsøker å straffe Jake.

Jake forsvinner med datteren til Charlies nabo, en tidligere NFL-spiller (MICHAEL CLARKE DUNCAN), og Charlie må dekke over sporene.

Evelyn tilbyr seg å betale for Jakes universitetsutdanning, og Alan lurer på om han noen gang må jobbe igjen.

En av Charlies gamle forbryterkompiser dør, og Charlie revurderer sin egen lettsindige livsstil. Med den den Oscar®-nominerte gjesteskuespilleren JAMES EARL JONES i rollen som seg selv.

Charlie og Jake kjemper om hengivenheten til en servitør. Imens slåss Alan mot seksuell spenning mellom ham og resepsjonisten hans. Vinneren av flere Emmy® -priser, CAROL KANE, gjestespiller som Melissas mor.

Judith er gravid med ei jente, og Alan er overbevist om at han er faren. Jake er imidlertid i dårlig humør, og Charlie tror han kjenner årsaken til det.

Overbevist om at Alans familie ikke setter pris på ham, inviterer Melissa (KELLY STABLES) Alan til å bo med henne og hennes mor (CAROL KANE).

Charlie befinner seg i parterapi.

Charlie må fjerne en halvnaken kvinne (gjesteskuespiller DIORA BAIRD) fra soverommet sitt før Chelsea (gjesteskuespiller JENNIFER TAYLOR) kommer.

Charlie forteller Chelsea (JENNIFER TAYLOR) at han elsker henne, men får ikke det svaret som han forventet.

Chelsea blir syk - og Charlie vil ikke ha noe med henne å gjøre.

Charlie slår seg løs med Alan, Herb og naboen (MICHAEL CLARKE DUNCAN), og karene diskuterer gamle flammer etter at Chelsea finner nakenbilder av en annen kvinne på mobilen hans.

Evelyn møter endelig Chelsea og Charlie - og prøver så å hindre dem i å bli venner.

Chelsea arrangerer en blind date for Alan med hennes nye venninne…Rose (MELANIE LYNSKEY)!

Etter at Charlie motvillig går med på å la Chelsea flytte inn, sørger han over tapet av ungkarshulen sin, og Alan finner ut at det ikke er mye plass til ham i huset.

Alan og Chelsea blir bestevenner, og Charlie liker det.

Charlie begynner å tvile på forholdet med Chelsea når han får høre at Mia er tilbake. Judith får imidlertid veer, og Charlie, Alan og Herb skynder seg til sykehuset.