O obstetra Dr. William Masters (Michael Sheen) une-se à mãe divorciada Virginia Johnson (Lizzy Caplan) para conduzir a pesquisa pioneira que desencadeia a revolução sexual.

Quando forçado a mudar seu estúdio para um bordel de St. Louis, Masters não tem escolha a não ser recontratar Johnson para fazer as coisas funcionarem.

Conforme Johnson (Lizzy Caplan) se irrita com a contratação de uma nova médica, Masters (Michael Sheen) teme que a realização de seu estudo em um bordel esteja colocando em risco os resultados. Haas (Nicholas D'Agosto) batalha para ser autorizado a fazer o parto de quadrigêmeos.

Dolorosas lembranças de sua infância levam Masters (Michael Sheen) a questionar sua própria capacidade de ser um bom pai. Johnson (Lizzy Caplan) é surpreendida pela chegada de seu ex-marido.

Masters (Michael Sheen) é assombrado por memórias de seus traumas de infância, enquanto Haas (Nicholas D'Agosto) busca avançar sua carreira ao namorar a filha adolescente de Scully (Beau Bridges).

Masters (Michael Sheen) e Libby (Caitlin Fitzgerald) enfrentam as consequências de seu aborto, enquanto Johnson (Lizzy Caplan) propõe um estudo que desafia as teorias de Freud sobre a sexualidade feminina. Uma vida sexual insatisfatória em casa leva Margaret Scully (Allison Janney) a se voluntariar para o estudo.

Quando ele e Johnson (Lizzy Caplan) estudam a sua própria relação sexual, Masters (Michael Sheen) tem que lidar com as consequências de seu casamento. Margaret (Allison Janney) usa a viagem de negócios do marido para passar um tempo com Langham (Teddy Sears), quando um assalto arrisca expor a vida secreta de Scully (Beau Bridges).

Masters (Michael Sheen) e Johnson (Lizzy Caplan) decidem filmar seu trabalho, e o fim de seu caso aproxima Margaret (Allison Janney) da verdade sobre o segredo de Scully (Beau Bridges).

Masters (Michael Sheen) e Johnson (Lizzy Caplan) tornam as filmagens mais arriscadas e possivelmente ilegais, enquanto seu relacionamento íntimo leva a mãe dele a questionar a relação.

Enquanto o hospital está preocupado com um treinamento de desastre nuclear, a gravidez de uma participante do estudo causa conflitos entre Masters (Michael Sheen) e Johnson (Lizzy Caplan). Margaret (Allison Janney) descobre a verdade sobre o seu marido, e Haas (Nicholas D'Agosto) descobre que seus dias no hospital podem estar contados.

Masters (Michael Sheen) se esforça para sobreviver sem Johnson (Lizzy Caplan), enquanto ela vai ajudar o Dr. DePaul a promover seu trabalho sobre a saúde feminina. Quando Haas (Nicholas D'Agosto) fica de babá enquanto Johnson assiste a uma conferência, ele tem uma discussão com o ex-marido dela.

A apresentação de Masters (Michael Sheen) sobre o estudo do sexo para seus colegas gera uma tempestade de protestos e é Johnson (Lizzy Caplan) que tem de enfrentar as consequências. Scully (Beau Bridges) confessa a Margaret (Allison Janney) a verdade sobre sua história sexual, enquanto Haas (Nicholas D'Agosto) procura emprego na Califórnia.