ล่าปริศนาเหนือโลก

หลังหลุดพ้นมาจากนรกได้อย่างปริศนา แซมไปหาดีนและชวนเขากลับมาเข้าร่วมการต่อสู้ พร้อมแนะนำให้รู้จักกับโลกและครอบครัวที่เขาไม่รู้มาก่อนด้วยซ้ำว่ามีตัวตนอยู่

แซมสืบคดีการหายไปของเด็กทารกที่พ่อแม่ถูกสังหาร ในที่เกิดเหตุที่หนึ่ง เขาพบเด็กทารกที่ถูกทิ้งไว้และขอความช่วยเหลือจากดีน

ขณะสืบเหตุโรคระบาดที่มีปรากฏในพระคัมภีร์ แซมและดีนขอความช่วยเหลือจากแคสเทียลและได้รู้ว่าอาวุธของพระเจ้าถูกขโมยไป

บ๊อบบี้พยายามโน้มน้าวให้คราวลีย์คืนวิญญาณมาให้เขา แต่คราวลีย์ปฏิเสธ บ๊อบบี้จึงตัดสินใจหาทางออกด้วยตัวเอง

หลังจากต่อสู้กับฝูงแวมไพร์ ดีนถูกกัดและกลายเป็นแวมไพร์เสียเอง ซามูเอลบอกดีนว่าทำให้เขากลับมาเป็นเหมือนเดิมได้ แต่ต้องใช้เลือดของแวมไพร์ตัวที่กัดเขา

แซมและดีนสืบคดีการฆ่าตัวตายต่อเนื่องและพบว่าใครบางคนทำการอัญเชิญเทพีแห่งสัจจะ ทำให้ทุกคนพูดตรงไปตรงมาจนเกินเหตุ และดีนเป็นเหยื่อรายถัดไป

ดีนเริ่มสงสัยใจเจตนาของซามูเอลเมื่อสองพี่น้องไปออกล่าพร้อมตาและพวกตระกูลแคมป์เบลล์คนอื่นๆ แต่สถานการณ์กลับเลวร้ายหนัก

ดีนกับแซมไปสืบเหตุฆาตกรรมโดยฝีมือมนุษย์หมาป่า ซึ่งพบว่าแท้จริงเป็นสกินวอล์กเกอร์ที่แฝงตัวเป็นสุนัขของบ้านและล้างแค้นศัตรูของเจ้าของตน

ขณะที่แซมกับดีนกำลังสำรวจเหตุพบยูเอฟโอ ดีนถูกลักพาตัวขณะอยู่กลางไร่ พอฟื้น เขากลับพบว่านี่ไม่ใช่มนุษย์ต่างดาว แต่เป็นภูตตัวจิ๋ว

เม็กลักพาตัวแซมกับดีนมาเพื่อรีดความจริงเรื่องที่กบดานของคราวลีย์ พวกเขาสัญญาว่าจะช่วยเม็กถ้าเธอเค้นข้อมูลจากคราวลีย์เรื่องวิธีเอาวิญญาณของแซมกลับมาได้

ดีนทำข้อตกลงกับมัจจุราชเพื่อเอาวิญญาณแซมกลับมา แต่แซมตัดสินใจว่าเขาไม่ต้องการมันแล้ว และหาคนมาช่วยทำให้แน่ใจว่ามันจะเป็นเช่นนั้น

เมื่อแซมฟื้นจากโคม่าและจำอะไรจากเวลาหนึ่งปีครึ่งที่ผ่านมาไม่ได้ บ๊อบบี้กับดีนตัดสินใจจะไม่บอกว่าเขาทำอะไรลงไปตอนที่วิญญาณไม่อยู่กับตัว

เมื่อแซมได้รับข้อความปริศนาพร้อมพิกัดของเมืองเล็กๆ เขาเริ่มจำได้รางๆ ว่ามีงานที่เขาเคยทำกับซามูเอลก่อนจะมาติดต่อกับดีนอีกครั้ง

เมื่อเบ็นโทรมาบอกดีนว่าลิซ่ากำลังมีปัญหา ดีนแยกกับแซมเพื่อไปสืบคดีคนเดียวและรีบเร่งไปช่วย แต่เขาไม่ได้เตรียมใจจะเผชิญสิ่งที่รออยู่

แซมกับดีนถูกย้ายไปอยู่ในจักรวาลคู่ขนานที่เขาเป็นนักแสดงในซีรีส์ทางทีวีชื่อ "เจนเซ่น แอคเคิลส์" และ "จาเร็ด พาดาเลคกี้"

ในการตามหาสัตว์ประหลาดตัวล่าสุดของมารดาแห่งสรรพสิ่ง แซม ดีน และบ๊อบบี้ไปเจอซามูเอลกับเกว็น แคมป์เบลล์และมีปากเสียงกันเรื่องการทำคดีนี้

แคสเทียลบอกแซมกับดีนว่าเทพแห่งชะตาหงุดหงิดกับพวกเขาสองคนมาก และทางเดียวที่ทั้งคู่จะรอดคือต้องฆ่าเธอซะ

แซมกับดีนถูกส่งย้อนเวลากลับไปยังยุคตะวันตกแดนเถื่อนเพื่อไปเจอกับซามูเอล โคลต์และขอความช่วยเหลือจากเขาในการเอาชนะอีฟ

แซม ดีน บ๊อบบี้ และแคสเทียลแกะรอยอีฟไปยังเมืองเล็กๆ ในออริกอนที่ที่เธอทำให้ชาวเมืองกลายเป็นปีศาจ รวมถึงแม่ของพวกเขา แมรี่ วินเชสเตอร์

แคสเทียลเล่าให้แซม ดีน และบ๊อบบี้ฟังเกี่ยวกับสงครามบนสวรรค์ และการที่เขาและราฟาเอลกลายมาเป็นศัตรูกัน บ๊อบบี้คิดว่าแคสเทียลปิดบังเรื่องบางอย่างอยู่ แต่ดีนปฏิเสธที่จะเชื่อแบบนั้น

ฝันร้ายที่สุดของดีนกลายเป็นความจริงเมื่อมีปีศาจมาลักพาตัวเบ็นกับลิซ่าไปเพื่อเข้าถึงตัวเขา ด้วยเหตุนั้น แซมกับดีนจึงต้องร่วมมือกับพันธมิตรที่ไม่คาดฝันเพื่อช่วยเหลือพวกเขา

ในตอนสุดท้ายของซีซั่นหก กำแพงในจิตใจของแซมพังทลายลง และทุกอย่างก็สับสนอลหม่าน โดยที่ดีนและบ๊อบบี้ช่วยอะไรไม่ได้เลย สงครามเพื่อแย่งชิงสวรรค์มาถึงจุดตัดสินแล้ว