Nachdem seine Freundin Nikki bei einem brisanten Einsatz am Comer See getötet wurde, hat sich MacGyver fürs Erste aus dem Dienst zurückgezogen.

Die Phoenix Foundation bekommt einen neuen brisanten Auftrag: Die venezolanische Regierung hat die US-Spionin Sarah Adler gefasst. Adler sollte den Waffenhändler Alfredo Barrios beschatten und ihre Informationen an die CIA weitergeben - doch kurz zuvor wurde sie festgesetzt.

Mac und die Phoenix Foundation sollen die Terrorgruppe D 77 stoppen, die Anschläge auf US-Regierungsgebäude verübt. Deren Offshore-Konten führen Mac und Dalton zu dem flüchtigen Hedgefonds-Manager Ralph „Golden Boy“ Kastrati nach Malaysia, der die Gelder der Terroristen verwaltet.

Eine Agentin kontaktiert Thornton und teilt ihr mit, dass sie den abtrünnigen russischen General Sevchenko gefunden hat. Offenbar plant er einen Putsch gegen die Regierung in Moskau.

Mac und Jack sollen nach Berlin reisen, um sich mit Katarina Wagner zu unterhalten. Sie hat Informationen darüber, dass ihr Chef mit Feinden Amerikas Waffenhandel betreibt. Eigentlich sollte sich ein Agent mit Katarina treffen - doch der ist tot. Und wie sich herausstellt, haben es Auftragskiller auf sie abgesehen. Es kommt zu einem Scharmützel in einem Zug, den die Angreifer manipuliert haben?

Mac gerät in einen explosiven Auftrag: Er soll in New York eine Bombe entschärfen. Diese trägt die Handschrift des Geists, eines Bombenbauers, der weltweit Angst und Schrecken verbreitet. Mac gelingt es, den Sprengsatz unschädlich zu machen - doch damit geht der Spaß erst richtig los. Das Team heftet sich an die Fersen des Geists, der sie mit weiteren Bomben ordentlich auf Trab hält.

Weil seine Leute seit seiner Verhaftung Bundesagenten und Polizisten niedermetzeln, soll Mac dem Kartell-Boss Joaquin „El Noche“ Sancola zur Flucht aus einem Hochsicherheitsgefängnis in Texas verhelfen. Der Plan ist, dass El Noche sie zu seinem Geheimversteck führt und Phoenix das Kartell aushebt.

Team Phoenix soll einen Auftragskiller jagen, der bereits mehrere hochranginge Persönlichkeiten getötet hat - und dessen Identität unbekannt ist. Der CIA ist er lediglich unter seinem Aktenzeichen S-218 bekannt. In den USA soll der Mann einen neuen Auftrag ausführen, und Mac und seine Leute müssen herausfinden, wer die Zielperson ist.

Nachdem Bozer durch Zufall erfahren hat, was Mac beruflich treibt, nimmt Thornton ihn in die Mangel. Das Team reist unterdessen nach Riga, um Janis, den Anführer einer lettischen Terrororganisation, dingfest zu machen.

Mac, Jack, Riley und Bozer fahren in Macs alte Heimat Mission City. Dort soll Mac in seiner ehemaligen Highschool einen Vortrag halten. Kurz nach seiner Präsentation wird die clevere Valerie Lawson vor Macs Augen entführt. Offenbar weiß ihr Vater Chuck, wer die Gangster sind - doch er will nicht mit dem Team zusammenarbeiten.

Angeblich hat der amtierende US-Präsident grünes Licht für Cyber-Angriffe auf China gegeben. Im Gegenzug setzt China daraufhin U-Boote mit Atomraketen in Richtung USA in Marsch. Doch die Verfügung des Präsidenten ist nur eine Täuschung.

Mac und Jack genießen gerade einen Männernachmittag, als Jacks Ex Sarah vor der Tür steht: Sie sagt, sie hat Nikki aufgespürt und weiß, wie das Team sie schnappen kann. Tatsächlich taucht Nikki in einer Kirche auf und lässt sich beinahe mühelos festnehmen.

Jack und Mac schnappen in Kasachstan den gesuchten Kriegsverbrecher Victor. Doch als sie mit ihm das Land verlassen wollen, wird ihr Helikopter unter Beschuss genommen und stürzt mitten im Nirgendwo ab.

Der Prototyp einer Gesichtserkennungs-Software, die Riley gerade entwickelt, hat einen vom FBI gesuchten Verbrecher gefunden: Douglas Bishop. Er hat eine Agentin getötet, seither steht er auf der Fahndungsliste.

Vanessa Frank und ihr Freund Daniel Lee werden in San Francisco von einem maskierten Mann erschossen. Die Tat gleicht den Morden des Zodiac-Killers, der in den 1960er Jahren sein Unwesen in San Francisco trieb und nie gefasst wurde.

Mac und Jack sollen Aaron Deckard fassen. Der Gesuchte gehört dem armenischen Verbrechersyndikat an. Dort sorgt für das Verschwinden von Leichen. Bei einer Kontrolle wegen überhöhter Geschwindigkeit wurde Deckard vor vier Tagen festgenommen, aus Mangel an Beweisen aber bald wieder freigelassen.

Eine niederländische Parlamentarierin steht im Verdacht, Staatsgeheimnisse an Terroristen weiterzugeben. Die Übergabe soll in Amsterdam stattfinden, Mac und sein Team überwachen die Aktion vor Ort.

Mac und sein Team sind auf der Rückreise von einer anstrengenden Mission, als Matty ihr Flugzeug nach Hawaii umleitet. Auf Big Island gab es ein schweres Erdbeben, und Mac & Co. sollen die Katastrophenhelfer unterstützen.

Mac erhält eine traurige Nachricht aus Boston: Seine ehemalige Studienkollegin Frankie ist bei einem Brand in ihrem Labor ums Leben gekommen. Gemeinsam mit Jack lässt es sich Mac nicht nehmen, an den Trauerfeierlichkeiten teilzunehmen.

Phoenix bekommt den Hinweis, dass eine Terrororganisation namens Omnus plant, einen Mann mit dem Codenamen „Der Architekt“ töten zu lassen. Als Killer haben sie Murdoc angeheuert - nicht wissend, dass er inhaftiert ist. Also beschließt Mac, sich als Murdoc auszugeben, um über den Auftragsmord an Omnus heranzukommen.

Murdoc ist es gelungen, mit einem Trick einen seiner Leute bei Phoenix einzuschleusen. Der befreit Daniel Holt, zusammen bringen sie das gesamte Gebäude in ihre Gewalt. Ihr Ziel: Alle Mitarbeiter der Phoenix Corporation sollen im Auftrag Murdocs getötet werden.