Sa pagtatapos ng ika-apat na season, hindi sadyang nasira ni Sam ang huling selyo na nagkukulong kay Lucifer. Ngayon, malaya na si Lucifer, narito ang Apokalipsis at naghanda ang mga anghel para sa huling laban. Laban sa selestiyal na karahasan, sakuna at tumataas na bilang ng patay, si Sam at Dean, sa tulong ni Castiel, ay dapat makahanap ng paraan para magawa ang imposible: Mapatay ang Diyablo.
