La Agencia para la Investigación y Defensa Paranormal (AIDP) encarga a Hellboy el trabajo de derrotar a un espíritu ancestral: Nimue, conocida como "La Reina de la Sangre" fue la amante del mismísimo Merlín durante el reinado del Rey Arturo, de él aprendió los hechizos que la llevaron a ser una de las brujas más poderosa y regresa de entre los muertos con la intención de destruir a la humanidad.