Quand une base militaire secrète est attaquée, un petit groupe de civils et de militaires fuit à bord d'un vaisseau dans l'espace lointain. Mais des tensions divisent ceux qui veulent tenter de rentrer sur Terre et ceux qui veulent rester à bord.

Les survivants, civils, scientifiques et militaires, ont atterri sur un vaisseau Ancien, le Destinée, perdu à des millions d'années-lumière de la Terre. Le colonel Young, grièvement blessé, transmet le commandement du vaisseau au lieutenant Matthew Scott.

Après avoir accosté sur une planète inconnue et viable, une équipe part en explorer la surface à la recherche de minéraux capables de régénérer le système vital du Destinée, où l'air commence à manquer... N'ayant que 6 heures devant eux, civils et militaires décident de se scinder en deux équipes. Épuisés et assoiffés, ils sont prêts à abandonner leurs recherches...

Le docteur Rush a travaillé toute la nuit pour trouver l'origine de l'épuisement de l'énergie du Destinée. Il prévient le colonel Young qu'il n'a pas trouvé la cause et que leurs jours sont comptés. Young impose alors des restrictions d'énergie à tout l'équipage, sans quoi tous mourront dans quelques jours.

La situation est critique à bord du Destinée : le vaisseau n'a presque plus d'énergie et toutes les tentatives pour éviter la collision avec une étoile ont échoué. Un plan d'évacuation est alors envisagé à bord de la seule navette encore en état de marche dans l'espoir qu'une des trois plus proches planètes soit habitable. Mais la navette ne peut accueillir tout l'équipage...

Les réserves d'eau à bord du Destinée continuent de s'épuiser inexplicablement. Pour le docteur Rush, le seul moyen de se réapprovisionner en eau est de trouver une planète avec une source d'eau potable. Mais la seule planète abordable est une planète de glace dont l'atmosphère est irrespirable. Le colonel Young et le lieutenant Scott décident cependant d'explorer la planète.

Avec l'aide du général O'Neill, le colonel Young tente une procédure de retour sur Terre extrêmement périlleuse pour l'équipage... Pendant ce temps, Eli et Chloe ont eu la permission d'utiliser les pierres de communication afin de rendre visite à leurs proches. Mais leur retour sur Terre ne se passe pas comme prévu et la déception est grande, notamment pour la jeune femme...

Alors qu'ils visitent une nouvelle planète à l'état de jungle, les membres de l'équipage sont surpris de trouver une kino à la Porte. En visionnant ce que la caméra a enregistré, Eli découvre des images de l'équipage qui semble avoir été tué lors d'une précédente visite. Le mystère concernant l'origine de ces images passe au second plan quand tous commencent à tomber malades.

Le lieutenant Scott et Camille Wray utilisent les pierres de communication pour aller voir ceux qu'ils aiment sur Terre. Camille, qui a été " transportée " dans le corps d'une militaire tétraplégique, rend visite à sa petite amie et tente de rendre la situation "normale". De son côté, Matthew découvre qu'il est papa...

Tout le monde est choqué lorsqu'un membre de l'équipage est retrouvé dans sa chambre, mort d'une balle dans la tête. Si cela ressemble à un suicide, l'arme n'est pas retrouvée ! Chacun est confiné dans ses quartiers jusqu'à ce que l'arme du crime soit retrouvée dans la cabine du colonel Young, faisant de lui le suspect n°1.

Grâce aux pierres de communication, le colonel Young se prépare à rendre son rapport sur Terre à propos des récents décès sur le Destinée. Mais lors de la communication, il est détourné à bord d'un vaisseau alien. Cet évènement inquiétant l'oblige à suspendre temporairement l'utilisation des pierres. Peu de temps après, un vaisseau alien attaque le Destinée et capture Chloe.

Depuis leur retour du vaisseau alien, Rush et Chloe font d'horribles cauchemars. Rush pense que les aliens ont caché un traceur subspatial sur le Destinée, leur permettant de les localiser à tout moment. Tandis que le colonel Young et le lieutenant Scott explorent la coque du vaisseau, les civils, menés par Rush et Wray, opèrent un coup d'état et prennent le commandement des mains des militaires..

Le moral de l'équipage est toujours au plus bas, quand soudainement, le vaisseau rentre dans l'orbite d'une étoile inexplorée avec une seule planète dans son système solaire. Et pour la première fois, le compte à rebours ne s'enclenche pas... Rush cherche à comprendre tandis que Young envoie le lieutenant Smith et une équipe explorer la planète.

Désobéissant au colonel Young, Rush teste lui-même le fauteuil ancien, espérant découvrir le code qui débloquerait le contrôle du Destinée avant qu'il n'explose. Rush plonge alors dans son passé sur Terre, quand il cherchait la formule pour débloquer le 9e chevron et quand sa femme était encore en vie...

La situation est catastrophique pour le colonel Young : Scott, Greer, Eli et Chloe n'ont pas réussi à regagner la Porte des étoiles avant qu'elle ne se referme ! Le Destinée a repris sa trajectoire, les laissant seuls sur cette planète inconnue. Après avoir trouvé comment sortir des ruines, ils vont maintenant devoir trouver comment rejoindre le Destinée.

Malgré tous les calculs du docteur Rush, le Destinée reste incontrôlable et va bientôt quitter la galaxie actuelle. Egalement en perte d'énergie, le vaisseau risque de partir à la dérive mettant en péril la survie de tout l'équipage.

Plusieurs membres de l'équipage sont victimes d'hallucinations très réalistes, liées à des personnes ou évènements très personnels : le lieutenant Scott voit son enfant, Chloe parle à son père décédé... T.J. pense que ces hallucinations sont dues au stress causé par la vie à bord. Mais après avoir isolé les personnes affectées, elle pense que tout ceci est lié à la dernière planète visitée.

Le docteur Rush fait un rêve étrange au cours duquel il est une taupe qui divulgue des informations secrètes à l'Alliance luxienne et se retrouve dans la peau du colonel Telford. Il confie son histoire au colonel Young qui se demande s'il ne resterait pas des résidus de mémoire du colonel Telford dans le cerveau de Rush, suite à l'échange avec les pierres de communication deux jours auparavant.

Le docteur Rush a été capturé par l'Alliance luxienne, dirigée par Kiva, qui le force à coopérer pour obtenir les codes d'accès du Destinée, afin d'en prendre les commandes. De son côté, le colonel Young tente un lavage de cerveau sur Telford qui semble possédé et inconsciemment dirigé par l'Alliance luxienne.

L'Alliance luxienne a envahi le Destinée en passant par la Porte des étoiles, faisant des otages et des morts dans les deux camps. Seuls Chloe et Eli sont libres et cachés dans une partie du vaisseau. Mais la jeune femme est blessée, ralentissant leur course et réduisant leurs possibilités d'action.