La famiglia Medici subisce un grave lutto con la morte del suo patriarca, Giovanni. Quando l’erede designato, Cosimo, scopre che il padre è stato avvelenato decide di tenere la notizia per sé e di mettere Marco Bello, il suo uomo di fiducia, alla ricerca dell’assassino.

La guerra sta gettando Firenze nel caos. Piero, figlio unico di Cosimo, è desideroso di combattere ma sua moglie Lucrezia cerca di trattenerlo. Marco Bello, intanto, continua a indagare sull’omicidio di Giovanni e risale a un farmacista che potrebbe sapere qualcosa.

I Medici si rifugiano in campagna per evitare il contagio ma Marco rimane a Firenze per indagare sui Corona, una famiglia che sembra coinvolta nell’omicidio di Giovanni.

Davanti alla Signoria, Albizzi accusa Cosimo di volersi fare tiranno della città e dà inizio al processo. Lorenzo comincia a pensare a un’azione di forza. Dal carcere Cosimo chiede a Contessina di provare a corrompere un membro della Signoria per comprare dei voti a suo favore.

Mentre i Medici sono in esilio a Venezia, Albizzi impone il suo dominio sulla città di Firenze. Contessina, rimasta sola, non è al sicuro, ma Cosimo è troppo impegnato a difendersi dalle strategie dei veneziani per preoccuparsi della sorte della moglie.

Quando Albizzi finisce in cella per aver tentato di farsi tiranno della città, il ritorno dei Medici a Firenze può dirsi un trionfo. La Signoria è propensa a condannarlo a morte, ma Papa Eugenio IV, rifugiatosi a Firenze dopo i disordini di Roma, chiede clemenza per lui: la situazione si complica.

La Signoria ora ha un posto vacante e Cosimo è chiamato a scegliere chi dovrà occuparlo. Piero pensa che sia arrivato il suo momento, ma anche il banchiere Pazzi ha messo gli occhi sul seggio….

Pazzi è riuscito a convincere il Papa a togliere ai Medici l’incarico di gestire le imposte ecclesiastiche, ma Cosimo non vuole arrendersi a perdere ciò per cui ha tanto lottato. Maddalena, intanto, scopre di essere incinta.