Casusluk, suç ve politika günümüz Meksiko'sunda birbiriyle çatışma içindedir. Dünyanın en ölümcül uyuşturucu karteli şehri istila ederken zeki ama kendine zarar veren bir CIA subayı, onun genç ve hırslı Meksika-Amerika kökenli çırağı ve şehrin ilham verici ama gizemli belediye başkanı güç mücadelesi vermektedir.

Wayne, son katliamdan sorumlu tetikçilerin izini sürmek için Meksika-Amerika ortaklığıyla kurulmuş "Füzyon Merkezi” ile birlikte çalışır. Isa da büyükelçilikte kalma emrine uymaz ve Guerrero Karteli'yle ilgili bir ipucunun peşinden gider. Lalo ise kariyerini riske atar ve uyuşturucu taciri soruşturmalarının kontrolünü almak için Meksika Başkanı'na karşı gelir.

Isa, kartelle bağlantıları olan ilk muhbirini işe alır ama bu süreçte etik sınırları zorlar. Wayne'in geçmişinden gelen bir ziyaretçi nahoş ve vahşi hatıraları eşeler. Lalo ise zengin ve güçlülerin çocuklarına yöneltilen tecavüz suçlamasını sürdürerek karısıyla ilişkisini riske atar. Ve Bautista’nın şehir için yaptığı plan netleşmeye başlar.

Wayne, Isa ve Pamela tehlikeli bir göreve atılır ve onları Guerrero Karteli'ne götürebilecek yozlaşmış bir bankerin foyasını ortaya çıkarmaya çalışır. Lalo ve Isa bir sanat sergisi üstünde çalışırken yakınlaşmaya başlar ama geçmişteki anlaşmazlıkları yeniden ortaya çıkıp dostluklarını tehdit eder. Bautista’nın tetikçilerinin yürüttüğü gizli operasyon ise şehir için korkunç sonuçlar doğurur.

Wayne, Isa ve Romero büyük bir telaşla rehineleri kurtarmaya çalışır. Lalo ve emrindeki kolluk kuvvetleri de aynısını yapar ama Lalo'nun başka emelleri vardır. Bautista'nın yürüttüğü gizli plan tetikçilerini de içermektedir. Wayne ve Isa ise Bautista'nın şehri istila etme nedenini en sonunda korkunç bir şekilde anlar.

Geçen bölümdeki olaylardan dolayı Lalo serseme döner. Isa ile beraber ailesinin şehir dışındaki evine giderler ve Isa burada Lalo’nun en büyük sırlarından birini öğrenir. Bu sırada Wayne de Bautista’nın zaafını bulur ve uyuşturucu tacirini tuzağa çekmek için kullanır. Fakat Bautista da tuzak kurmaktadır.

Isa son yaşanan katliamın ardından Wayne’den ayrılır ve hem mesleki hem de özel hayatında riskli adımlar atar. Wayne eskiden tanıdığı birini ziyaret eder ve Bautista’ya duyduğu nefretin trajik nedenlerini geçmişe dönüp öğreniriz. Guerrero tepelerinde fiziksel ve ruhsal bir yolculuğa çıkan Bautista’nın verdiği kararın hem Lalo hem de Meksika için korkunç sonuçları olacaktır.

Isa'nın nişanlısı Wayne'i ve Isa'yı hapse sokabilecek bir ipucunu araştırırken Wayne'in kayıt dışı işleri sonunda başına bela olur. Wayne’in kabahatini örtmek için Isa'nın sahte muhbir yaratması gerekir. Bautista ise Wayne’in hayatını tehdit eder ama gizemli ve kaygı verici bir şekilde yaşamasına göz yumar. Veronica evliliğinin ardındaki gerçeği öğrenir. Lalo hiç olmadığı kadar pis işlere bulaşır.

Lalo’nun doğrudan Guerrero Karteli'ne meydan okuması vahim sonuçlar doğurur. Wayne’in riskli planı hem kendisini hem de Isa’yı Kuzey Federasyonu’na karşı kanlı bir çatışmaya sokar. Isa ve Lalo ilişkilerini hayata geçirirler.

Geçen bölümdeki olayların neticesinde Wayne, Isa, Veronica ve Lalo hayatlarını ve ilişkilerini gözden geçirirler. Sezon biterken önceki ittifaklar parçalanır ve yeni ortaklıklar kurulur. Yeni cepheler ortaya çıkarken baş karakterlerimizin de savaşa hazırlanması gerekir.