La quinta stagione si apre con Wilson che, ancora sconvolto per la morte di Amber, annuncia le proprie dimissioni. Nel frattempo House si trova ad affrontare il caso di una paziente ricoverata in seguito ad allucinazioni.

Quattro persone muoiono misteriosamente, e l'unica cosa in comune fra loro è che hanno ricevuto organi dal medesimo donatore. Intanto House tenta di riavvicinarsi a Wilson e arriva persino a mettergli un investigatore privato alle calcagna.

Sullo sfondo delle ormai classiche schermaglie fra House e Cuddy, l'episodio ruota attorno al caso di un pittore ricoverato con uno strano disturbo alla vista, per cui la realtà gli appare distorta.

Fra padri veri e presunti, vivi e morti, un episodio dedicato alla rievocazione del passato e alla ricerca delle proprie radici.

Al centro dell'episodio c'è Tredici che, da quando si è scoperta malata, sembra aver imboccato la strada dell'autodistruzione.

Un paziente sonnambulo che suda sangue e Cuddy alle prese con la problematica madre del bambino che intende adottare sono gli ingredienti principali di questo episodio.

Quando il paziente soffre di agorafobia e si rifiuta di uscire di casa, è l'ospedale che deve andare da lui...

Mentre House affronta il caso di una sedicenne dal passato ingarbugliato, Foreman dà prova della propria competenza salvando un bambino in fin di vita.

House e Tredici vengono presi in ostaggio da un uomo disperato, pronto a uccidere pur di scoprire finalmente di quale malattia soffre.

House e il suo team hanno a che fare con una fanatica della forma fisica che in passato era obesa e adesso è disposta a tutto pur di non riacquistare i chili di troppo.

Babbo Natale non porta tranquillità in dono al Princeton – tutt'altro. E il tema della natività acquista nuove sfaccettature. Con Lori Petty nel ruolo di guest star.

In questo episodio il team di House affronta il caso di un uomo che ha tentato più volte il suicidio per sfuggire all'insopportabile dolore cronico che lo affligge.

Mentre Cuddy è alla prese con la "neonata difficile" che ha ricevuto in affidamento, House e il suo team devono affrontare il caso di un'insegnante di sostegno troppo paziente per essere vera.

Al centro di questo episodio, il caso di una celebre ricercatrice medica che ha rinunciato al lavoro a favore della felicità e che manifesta sintomi di cui nessuno riesce a venire a capo.

Un prete dai trascorsi difficili che ha perso la fede e presenta strani sintomi – un caso tagliato su misura per House.

Un paziente ermafrodita mette a dura prova non solo le competenze mediche, ma anche le posizioni morali e le inclinazioni sessuali dei vari membri del team.

Quando l'esigenza di dire ciò che si pensa diventa impulso incontrollabile, è un caso per il dottor House. Con Jay Karnes (visto e ammirato nella serie "The Shield") nel ruolo di guest star.

Un'infermiera che lavora in una casa di riposo è convinta di essere in fin di vita, perché la gatta dell'istituto le si è accucciata accanto – ogni volta che ciò accade, la persona muore di lì a poco. Con Judy Greer (vista in "27 volte in bianco") nel ruolo di guest star.

Dopo una brutta caduta in bici, un uomo rimane completamente paralizzato - riesce a muovere solo le palpebre. Quello che sembra un inguaribile caso di sindrome del chiavistello, tuttavia, si rivela grazie a House un problema di tutt'altra natura. Con Mos Def (apprezzato in "Gli acchiappafilm") nel ruolo di guest star.

Una coppia di pazienti obesi in fin di vita e la voglia di viaggiare sono gli insoliti ingredienti di questo episodio dove, come sempre, House deve dar fondo al suo intuito. Con Meat Loaf nel ruolo di guest star.

Un ambientalista militante sviene durante una manifestazione e le sue condizioni si fanno rapidamente critiche. Sullo sfondo - in tema con il caso al centro dell'episodio - la nuova dieta salutista di Wilson, che offre a House il destro per i soliti, salaci commenti, ma anche un imprevisto "ritorno" che lascia presagire nuovi colpi di scena.

Mentre lotta col fantasma di Amber, House deve risolvere il caso di un teenager non udente dagli strani sintomi.

Dopo aver rischiato di condannare all'amputazione di mani e piedi una ballerina per una terapia affrettata, House decide di affrontare le proprie allucinazioni.

Protagonista dell'ultimo episodio della quinta stagione è un ragazzo con gravi problemi cardiaci, i cui due emisferi cerebrali non comunicano fra loro. Con Carl Reiner ("Ocean's Thirteen") nel ruolo di guest star.