בעונה האחרונה, סם ודין ווינצ'סטר התמודדו עם האתגר הגדול ביותר שלהם עד כה: האפלה רבת-העוצמה ואחות האלוהים, שהחזירה את אימם לחיים. בעונה 12, על האחים ווינצ'סטר להתמודד לא רק עם לוציפר שברח ועם יודעי הספר הבריטיים (שבאו לסיים את ימיהם כציידים), אלא גם ללמוד מחדש מה משמעותה של משפחה אחרי שנים כה רבות.
