Sam è un donnaiolo che non perde mai l'occasione di conoscere nuove ragazze. Dopo aver lasciato un addio al celibato ubriaco e arrabbiato, si imbatte in un negoziante (Stacy Keach) che gli offre una bevanda misteriosa. Il giorno dopo, Sam si trasforma in una bellissima ragazza: "Samantha". Sarà costretto a vivere da donna fino a quando non riuscirà a capire come tornare indietro.