Rok 1958, Nowy Jork. Życie Midge Maisel układa się świetnie – mąż, dzieci, wystawne kolacje w eleganckim mieszkaniu. Gdy jej świat staje nagle na głowie, Midge musi szybko zdecydować, do czego się nadaje. Przemiana gospodyni domowej w artystkę stand-upową wszystkim poza nią samą wydaje się niebywała. Scenariusz i reżyseria Wspaniałej pani Maisel to dzieło Amy Sherman-Palladino (Kochane kłopoty).

Odejście Joela sprawia, że życie Midge wymyka się spod kontroli. Rodzice Midge i rodzice Joela walczą o ocalenie rodziny. Susie namawia Midge do powrotu na scenę i szukania własnego głosu.

Po kolejnym aresztowaniu Midge pakuje się w kłopoty prawne i musi zdać się na pomoc sprytnej Susie. Abe zwraca się do Moishe z interesującą propozycją. Lenny Bruce zapewnia niekonwencjonalną inspirację dla występu Midge.

Midge rozpoczyna proces odcinania się od swojego niegdyś idealnego życia. Susie szkoli Midge podczas trasy po klubach komediowych Nowego Jorku. Rose trochę za bardzo podobają się nowe warunki życia Midge.

Midge oddaje się nowemu zajęciu i zawiera przy tym kilka niezwykłych przyjaźni. Susie nadal z oddaniem pracuje nad tym, by kariera Midge posuwała się do przodu, ale napotyka pewne trudności. Midge i Joel zmagają się ze swoim nowym życiem.

Midge znajduje sobie nową widownię, ku niezadowoleniu Susie. Abe dostaje propozycję życia. Weissmanowie spotykają się na rodzinnej kolacji. Susie w końcu wykazuje się zdolnościami zarządzania.

Z pomocą Susie Midge dopracowuje swój występ w Gaslight. Abe zaskakuje panie przybyciem gościa, którego zaprosił na kolację, czym wzburza emocje Rose. Chcąc zapracować na awans, Joel wpada na nowy pomysł. Midge wywołuje kontrowersje po spotkaniu ze znanym komikiem.

W ostatnim odcinku pierwszego sezonu Midge i Susie muszą poradzić sobie z reperkusjami zaimprowizowanego ataku Midge na słynnego komika. U Weissmanów dalej panuje napięcie, a Rose wprowadza istotne zmiany. Midge i Joel spotykają się z okazji urodzin Ethana.