1958'de New York'ta Midge Maisel, kocası, çocukları ve Upper West Side bölgesindeki dairesinde şık Yom Kippur yemekleriyle hayatını mutlu mesut sürdürmektedir. Ancak sürpriz bir değişiklikle hayatta başka neyde iyi olduğunu bulması gerekir. Stand-up komedyeni olmak onun dışında herkes için çılgın bir seçimdir. Muhteşem Bayan Maisel'ın yazarı ve yönetmeni Amy Sherman-Palladino'dur (Gilmore Girls).

Midge'nin hayatı, Joel onu terk ettikten sonra karışır. Midge ve Joel'in ebeveynleri aileyi bir arada tutmaya çalışırken kavga eder. Susie, sahnede kendini bulması için yol gösterir.

Bir diğer tutuklamadan sonra Midge'in başı yasal olarak derde girer ve kurtulmak için Susie'nin yöntemlerine bel bağlamak zorunda kalır. Abe, Moishe'e ilginç bir teklif yapar. Lenny Bruce, Midge'in gösterisi için alışılmadık ilham sunar.

Midge, bir zamanlar mükemmel olan hayatından uzaklaşmaya başlar. Susie, Midge'e New Yor komedi kulüpleri turu yaparken işi öğretir. Rose, Midge'in yeni yaşam düzeninden biraz fazla zevk alır.

Midge birden yeni bir sektöre atılır ve bazı garip arkadaşlar edinir. Susie, Midge'in ısrarla kariyerine devam etmesini sağlamaya çalışır ama bazı sorunlarla karşılaşır. Joel ile Midge yeni hayatlarının zorluklarıyla yüz yüze gelir.

Midge'in farklı seyirciler bulması Susie'yi rahatsız eder. Abe'ye hayatının teklifi gelir. Weissmanlar aile yemeği için bir araya gelir. Susie sonunda idari becerilerini gösterir.

Midge, Susie sayesinde Gaslight'ta yeteneğini geliştirir. Abe, akşam yemeğine getirdiği misafirle kadınları şaşırtır ve Rose'u duygusal bir çıkmaza sokar. Terfi almaya çalışan Joel yeni bir plan yapar. Midge, ünlü bir komedyenle tanıştıktan sonra münakaşa başlatır.

Birinci Sezonun final bölümünde Midge ve Susie, Midge'in ünlü komedyeni plansız alt etmesinin sonuçlarıyla karşılaşır. Weissman hanesinde gerilim hâlâ üst düzeydedir. Rose bazı cesur değişiklikler yapar. Midge ve Joel, Ethan'ın doğumgünü partisi için bir araya gelir.