New York, 1958. Midge Maisel is goed op weg. Man, kinderen, en elegante Jom Kippoer diners in hun Upper West Side appartement. Maar als haar leven een verrassende wending neemt, moet ze snel beslissen wat ze nog meer kan – en van huisvrouw naar cabaretière vindt iedereen een wilde keuze, behalve zij. De Magnifieke Mrs Maisel is geschreven en geregisseerd door Amy Sherman-Palladino (Gilmore Girls).

Midges leven komt in een neerwaartse spiraal terecht als Joel vertrekt. Midge en Joels ouders hebben onenigheid terwijl ze proberen hun familie samen te houden. Susie zet Midge ertoe aan om terug het podium op te gaan en haar stem te vinden.

Na nog een arrestatie zit Midge legaal in de problemen, waardoor ze op Susies straatwijsheid moet vertrouwen. Abe benadert Moishe met een interessant voorstel. Lenny Bruce biedt wat onconventionele inspiratie voor Midges act.

Midge begint haar eens perfecte leven achter zich te laten. Susie laat Midge zien hoe het werkt als ze de Komedie Clubs van New York gaan bezoeken. Rose beleeft iets te veel plezier aan Midges nieuwe woonomstandigheden.

Midge duikt in haar nieuwe werk en maakt ondertussen wat eigenaardige vrienden. Susie zet haar empathische missie voort om Midges carrière te doen groeien, maar krijgt een aantal tegenslagen te verduren. Zowel Midge als Joel ervaren de nadelen van hun nieuwe levensstijlen.

Midge vindt een ander soort publiek voor haar optredens, tot Susie’s grote ergernis. Abe krijgt de ervaring van zijn leven aangeboden. De Weissmans komen samen voor een familiediner. Susie laat eindelijk haar managementkwaliteiten zien.

Met Susies hulp perfectioneert Midge haar act bij de Gaslight. Abe verrast de vrouwen met een gast voor het diner, waardoor Rose in een emotionele spiraal terecht komt. Terwijl hij zijn promotie tegemoet gaat, komt Joel met een nieuw plan. Midge roept controversie op na een ontmoeting met een grote cabaretier.

In de finale van het Eerste Seizoen, gaan Midge en Susie om met de gevolgen van Midges ongescripte neerhalen van een beroemde cabaretier. Met de spanningen nog hoog in het Weissman huishouden, maakt Rose moedige veranderingen. Midge en Joel herenigen voor Ethans verjaardagsfeest.