पिछले सीजन में, सैम और डीन विनचेस्टर अभी तक की अपनी सबसे बड़ी चुनौती का सामना करते हैं: सबसे ज़्यादा ताकतवर अँधेरा और भगवान की बहन, जिन्होंने अपनी मां को फिर से ज़िंदा किया। सीजन बारह में, विनचेस्टर को न केवल बच निकले लूसिफर और ब्रिटिश मेन ऑफ़ लेटर्स (जिनके शिकार के दिन अब ख़त्म हो रहे हैं) के साथ संघर्ष करना है, बल्कि उन्हें यह भी सीखना है कि इतने सालों बाद फिर से एक परिवार बनना कैसा होता है ।
