De twee topspionnen Mason Kane en Nadia Singh van het onafhankelijk spionnennetwerk Citadel komen in conflict met een nieuw misdadig syndicaat -Manticore, met catastrofale gevolgen. Acht jaar later leidt Mason een rustig leven als Kyle Conroy, zonder herinnering aan zijn verleden. Tot op een dag een oud-collega zijn hulp vraagt om te voorkomen dat Manticore een nieuwe wereldorde sticht.

Kyle en Bernard reizen naar New York om de Citadel X-koffer uit het Manticore hoofdkantoor te stelen voor het te laat is. Daarna ontdekt Kyle dat iemand uit zijn verleden nog in leven is en riskeert hij alles om diegene te vinden.

Kyle en Nadia zittten in een safehouse en er komen aanwijzingen uit het verleden over een leven samen aan de oppervlakte. Ze ontdekken dat een voormalig bondgenoot opgesloten zit in Marokko. Hij zou wel eens de sleutel kunnen zijn om Manticore te stoppen. Om hem te bevrijden moeten ze de hulp inschakelen van een plaatselijke crimineel. Maar die missie loopt gevaar als oude geheimen bovenkomen.

Na de schokkende ontdekking van Abby's vroegere identiteit, komen de relaties tussen Mason, Nadia en Celeste boven water, samen met een gruwelijke beslissing die tot in het heden doorwerkt. Mason en Nadia riskeren ondertussen hun leven in een poging hun collegaspion in Marokko uit een Manticorebasis te bevrijden. De dankbaarheid is van korte duur als hij ze van een gevaarlijke schuld beticht.

Nadia, Kyle en Carter worden gedwongen samen te werken en Manticore te ontvluchten en de X-koffer te beschermen. Onderhuidse gevoelens van wantrouwen komen bij een van hen tot een kookpunt, met explosieve gevolgen.

In de grootse ontknoping van dit seizoen wordt een van de betrokkenen gegijzeld door Manticore. Kyle, Nadia en Carter riskeren hun leven om haar te bevrijden en tegelijkertijd Manticores plannen om nucleaire wapens te bemachtigen te verijdelen. Terwijl de helden de nucleaire dreiging proberen af te wenden, wordt duidelijk wie de mol is geweest en dat alles wat men tot nog toe wist een leugen was.